Focus on Brain - Rivista di Neuroscienze

La Malattia di Parkinson (MP) è una patologia cronica degenerativa che si manifesta clinicamente con sintomi motori, rigidità muscolare, bradicinesia, tremore e sintomi non motori come ansia, depressione, urgenza minzionale, stipsi, disturbi del sonno. Patologicamente è caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni della substantia nigra. Questo riduce la possibilità del cervello di formare, immagazzinare e regolare il flusso di dopamina che è un requisito essenziale nel controllo delle funzioni motorie (Dorsey ER et al., Neurology 2007; Fabbrini G et al., Ann. Neurol 1988).
L’introduzione della levodopa nel 1970 indusse un cambiamento fondamentale ed assoluto nella terapia della MP e ad oggi la levodopa rimane inarrivabile nella sua efficacia clinica e tutti i pazienti prima o poi devono assumerla (Cotzias GC et al., N Engl J Med. 1969;Yahr MD et al., Arch Neurol. 1969; Papavasiliou PS et al., N Engl J Med. 1972). Purtroppo, la maggior parte dei pazienti trattati con farmaci che riproducono l’effetto della dopamina (formulazioni tradizionali di levodopa e dopaminoagonisti) sviluppano fluttuazioni nei sintomi motori e non motori e discinesie con il progredire della malattia (Tabella).

PATOFISIOLOGIA DELLE FLUTTUAZIONI
E FATTORI DI RISCHIO

La risposta terapeutica della levodopa consiste in una risposta di breve durata (SDR) e una di lunga durata (LDR). La SDR migliora i sintomi per alcune ore ed è maggiormente legata alla farmacocinetica del medicinale, la LDR, anche se in minor misura, allevia la gravità dei sintomi per alcune settimane ed è indotta dalla terapia cronica (Stocchi F et al., Parkinsonism Relat Disord. 2009; Zappia M et al., Neurology. 1999; Barbato L et al., Clin Neuropharmacol 1997).
La LDR per diverso tempo riduce la gravità dei sintomi rendendo poco evidente la SDR. Con il progredire della malattia la gravità dei sintomi aumenta e, nonostante la LDR sia presente, appare chiaro l’effetto della SDR. La SDR peraltro si accorcia andando eventualmente a mimare la farmacocinetica del farmaco (Figura) (Stocchi F et al., Parkinsonism Relat Disord. 2009; Zappia M et al., Neurology. 1999; Barbato L et al., Clin Neuropharmacol 1997; Stocchi F et al., Mov Disord. 2001).

MECCANISMI PRE E POST SINAPTICI: La levodopa viene convertita in dopamina dalle dopa-decarbossilasi primariamente nei terminali dopaminergici striatali e qui immagazzinata nelle vescicole. La dopamina viene continuamente rilasciata nello spazio intersinaptico per stimolare i recettori postsinaptici e poi ricatturata nei neuroni presinaptici attraverso i DAT. Questo sistema, finché efficace, è in grado di assorbire le oscillazioni nei livelli plasmatici di levodopa. Quando i neuroni nigrostriatali vengono completamente distrutti dalla neurodegenerazione, il compartimento postsinaptico viene esposto a continue ed estreme oscillazioni di livelli di dopamina. Questa stimolazione non fisiologica dei recettori postsinaptici porta ad un cambiamento dei geni e delle proteine che portano allo svilupparsi di fluttuazioni e discinesie (Stocchi F et al., Eur Neurol. 2010).

Le oscillazioni della dopamina centrale sono dovute anche a fattori periferici. Infatti ogni impedimento all’assorbimento della levodopa porta ad un calo dei livelli ematici della levodopa stessa con conseguente mancanza di dopamina nel cervello. Questi impedimenti all’assorbimento possono essere determinati dalla difficoltà nella deglutizione della pasticca, al ritardato o mancato svuotamento gastrico con conseguente mancata o ritardata presenza di levodopa nei siti di assorbimento intestinale (Baruzzi A et al., Clin Neuropharmacol 1987; Edwards LL et al., Neurology 1992; Valenzuela JE, Gastroenterology 1976).

FATTORI DI RISCHIO: Lo studio STRIDE-PD ha dimostrato che la giovane età, il sesso femminile, il peso corporeo, la gravità di malattia e soprattutto una dose di levodopa superiore ai 400 mg/die sono i principali fattori di rischio per lo sviluppo delle discinesie e del wearing OFF (Stocchi F et al., Ann Neurol. 2010; Olanow CW et al., Mov Disord 2013).
A questo proposito va sottolineato che il momento in cui si inizia la terapia con levodopa non giuoca un ruolo rilevante nello sviluppo delle discinesie. Infatti, se la levodopa viene iniziata in un paziente con una gravità di malattia già avanzata la comparsa delle discinesie è quasi immediata mentre non compaiono se la levodopa viene somministrata in un paziente all’inizio di malattia con una sintomatologia lieve (Cilia R et al., Brain. 2014).
Inoltre, un recente studio ha dimostrato che l’efficacia della terapia con levodopa non cambia se la levodopa viene somministrata subito o posticipata (Verschuur CVM et al., N Engl J Med. 2019).
Quello che impatta quindi è la dose di levodopa utilizzata e il suo modo di somministrazione.

OTTIMIZZARE L’USO DELLA LEVODOPA

Per molti anni si è perseguita l’idea di evitare l’uso della levodopa nelle fasi iniziali di malattia. Questa strategia è ancora valida se fatta con logica. Anzitutto bisogna tenere in considerazione le condizioni cliniche del paziente, l’età, le possibili comorbilità, le esigenze di vita e lavorative.
Se un paziente è nelle fasi iniziali della sua malattia e la sintomatologia è lieve si può considerare l’uso in monoterapia di un MAO-B inibitore. Questi farmaci bloccano l’enzima MAO-B deputato al catabolismo della dopamina quando i sistemi presinaptici (DAT e MAO-A intrasinaptiche) diventano inefficaci a causa della degenerazione. Bloccando le MAO-B si ottiene un aumento della dopamina ancora fisiologicamente prodotta aumentando l’efficacia della trasmissione sinaptica.
Per questa fase di malattia hanno l’indicazione la selegelina e la rasagilina. La selegilina è stata introdotta negli anni ottanta e lo studio DATATOP dimostrò la sua efficacia sintomatica in monoterapia.
La rasagilina introdotta negli anni novanta è stata studiata più approfonditamente. Lo studio TEMPO (Parkinson Study Group, Arch Neurol 2002) ha dimostrato che la rasagilina è efficace in monoterapia nel migliorare i sintomi nei pazienti de novo in fase iniziale di malattia. L’efficacia sintomatica è stata confermata anche dallo studio ADAGIO anche se questo studio è stato disegnato per dimostrare la capacità di rasagilina di cambiare il decorso naturale di malattia, risultato peraltro ottenuto dal farmaco al dosaggio di 1 mg/die ma non a quello di 2 mg/die (Olanow CW et al., N Engl J Med. 2009). Nei pazienti in fase iniziale la rasagilina è stata in grado di migliorare tutti i sintomi della malattia, la qualità della vita dei pazienti ed anche la fatica (Stocchi F et al., Eur J Neurol. 2014).
Alternativamente, o anche in associazione ai MAOB-I, possono essere utilizzati i dopaminoagonisti. Questa classe di farmaci ha dimostrato essere molto efficace nella terapia iniziale dei pazienti con Malattia di Parkinson. Devono però essere utilizzati con la dovuta attenzione a causa di effetti collaterali sia periferici, quali gambe gonfie e ipotensione, o centrali come la sonnolenza e la disregolazione del controllo degli impulsi (ICD) (Stocchi F et al., Translational Neurodegeneration 2015).
Nei casi in cui la sintomatologia è più grave si deve considerare la terapia con levodopa già nelle fasi iniziali di malattia. La levodopa però può essere associata a MAOB-I o ai dopaminoagonisti così da ridurre il rischio degli effetti collaterali e sfruttare le peculiarità terapeutiche di ogni farmaco (Stocchi F et al., Translational Neurodegeneration 2015).

PAZIENTI CON CONTROLLO TERAPEUTICO
NON OTTIMALE

Si può verificare dopo un periodo di terapia efficace con qualsiasi classe di farmaco, che i sintomi della malattia si ripresentino. In questo caso l’approccio terapeutico è conseguenziale alla terapia che il paziente sta assumendo. Se un paziente assume ad esempio un MAOB-I necessariamente si deve associare un dopaminoagonista o la levodopa. Se assume un dopaminoagonista ad un dosaggio terapeuticamente valido si può considerare l’associazione con un MAOB-I o con la levodopa.
Lo studio ANDANTE ha dimostrato che la somministrazione della rasagilina in associazione ad una preesistente terapia con DA in monoterapia, può migliorare significativamente la sintomatologia del paziente (Hauser RA et al., Mov Disord. 2014). Quindi se un paziente assume un DA in monoterapia si può associare la rasagilina e rimandare l’introduzione della levodopa.
Se un paziente assume la levodopa in monoterapia lo scenario terapeutico offre più di una soluzione: si può aumentare il dosaggio della levodopa stessa, si può associare un MAOB-I oppure un dopaminoagonista. Uno studio condotto con il dopamina agonista ropinirolo a rilascio prolungato ha dimostrato che a parità di efficacia clinica l’uso delle dopaminoagonista invece che l’aumento del dosaggio della levodopa riduce il rischio di discinesie (Watts RL et al., Mov Disord. 2010).
L’aumento della dose di levodopa aumenta il rischio di movimenti involontari soprattutto se si aumenta la singola dose. La somministrazione di un MAOB-I in questa popolazione potrebbe migliorare la sintomatologia evitando l’aumento dei dosaggi di levodopa.

PAZIENTI FLUTTUANTI

Come detto all’inizio di questo articolo, la quasi totalità dei pazienti con Malattia di Parkinson sviluppa fluttuazioni motorie e non motorie accompagnate, nella maggior parte dei casi, da movimenti involontari. Sicuramente il miglior uso dei farmaci nelle fasi iniziali di malattia ha ridotto la gravità delle fluttuazioni ed in particolare dei movimenti involontari e ne ha posticipato la comparsa, ma queste complicanze rimangono comunque il problema più importante nella terapia a lungo termine della Malattia di Parkinson.
Le fluttuazioni hanno origine da problemi centrali e periferici. A livello centrale il cambiamento della farmacodinamica della levodopa ed i cambiamenti nel compartimento postsinaptico sono alla base dei fenomeni ON OFF e del wearing OFF. A livello periferico tutto ciò che interferisce con l’assorbimento della levodopa può causare periodi di OFF definiti delayed ON o NO ON.
Gli studi condotti con infusione continua di levodopa per via endovenosa o intra-intestinale hanno dimostrato che un livello plasmatico costante di levodopa è in grado di ridurre drasticamente i periodi di OFF migliorare i movimenti involontari. Inoltre, l’infusione continua, assicurando una stimolazione dopaminergica più costante e fisiologica, è in grado di modificare positivamente la risposta alla levodopa cambiandone la farmacodinamica (Stocchi F et al., Arch of Neurol 2005; Olanow CW et al., Lancet Neurol 2014; Olanow CW et al., Lancet Neurology 2006). Purtroppo, l’infusione endovenosa continua è impraticabile e quella intra-intestinale è una procedura piuttosto complessa e quindi riservata a pazienti in fase avanzata di malattia. Bisogna quindi, utilizzando farmaci orali, cercare di ottenere una stimolazione dopaminergica il più possibile continua e costante.
La farmacocinetica periferica della levodopa non cambia nel corso della malattia. I preparati attualmente disponibili di questo farmaco hanno una emivita piuttosto breve (circa 2 ore). Ne consegue che la somministrazione di 3, 4 dosi di levodopa al giorno producano dei livelli plasmatici caratterizzati da picchi e brusche cadute di concentrazione. Questo a livello clinico si traduce in fluttuazioni nei sintomi motori e non motori. Nel tentativo di allungare la durata della singola dose, spesso viene aumentata la dose della dose stessa con il risultato di aumentare la concentrazione massima della levodopa ma non la sua durata. In alternativa si possono aumentare il numero delle dosi riducendo l’intervallo inter-dose. Questa strategia è sicuramente migliore della prima ma il fenomeno del wearing OFF tende a riemergere dopo un certo periodo di tempo (Stocchi F, Parkinsonism Relat Disord 2003).

GLI INIBITORI ENZIMATICI MAOB

La dopamina a livello centrale nel paziente parkinsoniano, dove la componente presinaptica è sostanzialmente perduta, viene metabolizzata soprattutto dalle MAOB. La levodopa che arriva dal plasma al cervello viene quindi trasformata in dopamina dalle dopa-decarbossilasi presenti nei terminali serotoninergici e dopaminergici ma invece di essere catturata nei terminali presinaptici dopaminergici e metabolizzata dalle MAOA, come accade nel cervello normale, viene distrutta dalle MAOB a livello gliale. L’inibizione delle MAOB porta quindi ad un aumento della dopamina intra-cerebrale e ad un allungamento della sua emivita. A livello clinico questo si manifesta con una riduzione dei periodi di OFF e un allungamento dei tempi di un ON.

Gli inibitori delle MAOB oggi in commercio sono la selegilina, la rasagilina e la safinamide che si differenzia dalle prime due per essere reversibile e per la sua azione sui canali del calcio e sul glutammato.
L’efficacia clinica dei MAOB-I è stata dimostrata in diversi studi clinici. Tra questi molto interessante il LARGO study che ha confrontato l’efficacia di rasagilina ed entacapone (inibitore COMT). I risultati dello studio hanno mostrato un’efficacia simile di rasagilina ed entacapone entrambi in grado di migliorare significativamente il tempo di OFF verso placebo. Lo studio PRESTO ha confermato l’efficacia di rasagilina nei pazienti con fluttuazioni (Rascol O et al., Lancet 2005).
La safinamide è stata studiata in pazienti fluttuanti dimostrando un significativo miglioramento del periodo di ON che si è mantenuto per 24 mesi nello studio 016-018 (Borgohain R et al., Mov Disord. 2014).
Per quanto riguarda la tollerabilità rasagilina è stata osservata in diversi studi clinici risultando un farmaco molto tollerabile. In particolare, è stata studiata anche la combinazione di rasagilina con gli antidepressivi di tipo SSRI e non si sono avuti segni di sindrome serotoninergica. L’effetto di rasagilina sul melanoma è stato studiato su un’ampia popolazione di pazienti e non si è osservato rischio di aumento nel contrarre il melanoma (Olanow CW et al., N Engl J Med. 2009).
Safinamide ha mostrato una buona tollerabilità durante gli studi clinici mentre i metaboliti anfetaminergici prodotti da selegilina sono da tener presenti per quanto riguarda eventuali effetti sul sonno e sulla pressione arteriosa. Quindi l’associazione della levodopa con gli inibitori MAOB porta un miglioramento delle fasi di OFF anche in associazione a gli altri farmaci antiparkinsoniani come dimostrato sia negli studi con rasagilina che in quelli con safinamide.

GLI INIBITORI ENZIMATICI COMT

A livello periferico la levodopa viene metabolizzata dalle dopa-decarbossilasi (DDC) e dalle catecol-O-metiltransferasi (COMT). Le DDC vengono bloccate dalla carbidopa e dalla benserazide contenute delle formulazioni di levodopa attualmente in commercio. La levodopa a livello periferico quindi viene metabolizzata dalle COMT presenti nei vasi sanguigni e nel fegato. L’inibizione delle COMT porta quindi ad un aumento del livello plasmatico della levodopa e ad un allungamento della emivita. Gli inibitori COMT attualmente in commercio sono il tolcapone, l’entacapone e l’opicapone.
Il tolcapone è stato il primo COMT inibitore ad essere commercializzato ma pur essendo un farmaco molto efficace il suo uso è limitato dalla scarsa tollerabilità epatica e dalla necessità di controllare gli enzimi epatici settimanalmente nei pazienti che ne fanno uso (Stocchi F et al., Clin Interv Aging 2006).
Entacapone rappresenta la seconda generazione dei COMT inibitori. Viene somministrato in aggiunta alla levodopa e quasi sempre nella formulazione di tripla combinazione levodopa-carbidopa-entacapone. Entacapone ha dimostrato nei trial clinici di essere in grado di ridurre i periodi di OFF quando associato alla levodopa. La tollerabilità dell’entacapone è sicuramente superiore a quella del tolcapone a livello epatico. Gli effetti collaterali più specifici dell’entacapone sono la diarrea e la discolorazione delle urine (Rinne UK et al., Neurology 1998).
Opicapone rappresenta la terza generazione dei COMT inibitori. Il farmaco viene somministrato una sola volta al giorno e negli studi clinici ha dimostrato una efficacia superiore a quella dell’entacapone (anche se in modo indiretto) con un profilo di tollerabilità molto buono. Il farmaco infatti non induce diarrea e discolorazione delle urine (Fabbri M et al., Mov Dis 2018).
I COMT-I possono essere utilizzati insieme ai MAO-B inibitori. L’azione infatti è sinergica inibendo gli uni il metabolismo periferico della levodopa gli altri il metabolismo centrale della dopamina.

ACINESIA DEL PRIMO MATTINO

L’acinesia al risveglio è un determinante significativo nella qualità della vita dei pazienti parkinsoniani. Molti pazienti si svegliano al mattino senza avere la possibilità di potersi alzare dal letto oppure di svolgere i semplici compiti della vita quotidiana come recarsi in bagno vestirsi o consumare la colazione. In un recente studio è stato dimostrato che molti pazienti devono attendere un’ora prima che la prima dose di levodopa produca il suo effetto e talvolta questo tempo è anche più lungo (TOQ 34) (Stocchi F et al., Eur J Neurol. 2019).
Uno studio è stato condotto con rasagilina per valutare l’efficacia del farmaco sui sintomi al risveglio ovvero prima che il paziente assumesse la prima dose di levodopa. In questo trial la rasagilina è stata confrontata con entacapone e placebo. Lo studio ha dimostrato che la rasagilina è in grado di migliorare significativamente i sintomi parkinsoniani al mattino mentre né l’entacapone né il placebo hanno indotto un beneficio significativo (Stocchi F et al., Eur J Neurol. 2011).

OTTIMIZZAZIONE DELLA LEVODOPA

L’ottimizzazione della levodopa si ottiene con un corretto uso delle formulazioni a disposizione e con l’ausilio degli inibitori enzimatici. L’associazione della levodopa con i MAOB-I porta ad una maggiore permanenza di dopamina nello spazio intersinaptico con una conseguente più costante e fisiologica stimolazione dei recettori dopaminergici. Questa strategia può essere utilizzata fin dall’inizio dell’uso della levodopa in modo da ridurre la pulsatilità indotta dalle somministrazioni di levodopa. Gli inibitori COMT ottimizzano la levodopa periferica aumentandone la disponibilità e l’emivita. I dopaminoagonisti sono farmaci di sicura efficacia, possono essere usati nelle fasi iniziali in monoterapia e migliorano le fasi OFF quando aggiunti alla levodopa. La loro azione è quella di stimolare direttamente i recettori postsinaptici. La loro azione nei pazienti in fase media avanzata è però dipendente da quella della levodopa e quindi anche in presenza dei DA l’ottimizzazione della levodopa è cruciale.
Parlando di ottimizzazione della levodopa non si può trascurare il suo assorbimento. Nei pazienti fluttuanti bisogna fare attenzione che la levodopa raggiunga l’intestino. Quindi è bene valutare che la deglutizione sia efficace e che lo stomaco lasci passare il farmaco. Per questo è bene che i pazienti rispettino una dieta soprattutto a pranzo, evitando cibi grassi e poco digeribili. Il miglior consiglio è quello di mangiare poco e cibi digeribili. Le formulazioni liquide di levodopa (melevodopa) passano lo stomaco con maggiore facilità e quindi risultano essere più prevedibili ed efficaci (Steiger MJ et al., Clin Neuropharmacol 1991).