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Numero 3 Febbraio 2018

Depressione Volume 1

Strategia nutraceutica nella Depressione

Giorgio Di Lorenzo¹ ², Lucia Longo¹,²

1. Cattedra di Psichiatria, Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”, Roma
2. Unità Operativa di Psichiatria e Psicologia Clinica, Dipartimento Clinico di Neuroscienze, Fondazione Policlinico “Tor Vergata”, Roma

INTRODUZIONE

Il termine nutraceutico rappresenta un neologismo sincratico dei termini “nutrizione“ e “farmaceutica“ e indica i principi nutrienti contenuti negli alimenti che hanno effetti benefici sulla salute. Le attuali evidenze di letteratura mostrano come il trattamento del disturbo depressivo maggiore possa giovarsi dell’utilizzo dei nutraceutici, in particolar modo dei folati e dell’N-acetil-cisteina (NAC). Diversi studi mostrano, infatti, come nel disturbo depressivo a livello plasmatico si riscontri una riduzione dei livelli di folati e un aumento dei livelli di omocisteina. L’aumento dell’omocisteinemia è ipotizzato essere dovuto a un’alterazione della metilazione dell’omocisteina, causata dalla diminuzione della disponibilità della vitamina B12 (cofattore) o dell’acido folico (donatore di gruppi metilici), in particolar modo se l’enzima metilentetraidrofolato reduttasi (methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR) risulta alterato. Un incremento di omocisteina può essere, inoltre, marker di ridotta sintesi di metionina che rappresenta l’immediato precursore della S-adenosil-metionina (SAMe), il donatore di gruppi metilici di innumerevoli reazioni di metilazione che avvengono nel cervello. Una deficienza di SAMe è ipotizzata essere causa di disregolazione nelle membrane neuronali e dei sistemi di neurotrasmissione che possono portare ai sintomi depressivi.

FOLATI E DEPRESSIONE

Gli studi di letteratura mostrano come bassi livelli di folati (Dimopoulos et al., Clin Biochem 2007; Astorg et al., Br J Nutr 2008; Kendrick et al., J Epidemiol Community 2008; Kim et al., Psychiatry Investig 2008; Ng et al., J Am Geriatr 2009; Sanchez-Villegas et al., J Hum Nutr Diet 2009; Beydoun et al., J Nutr 2010; Nanri et al., Eur J Clin Nutr 2010) e alti livelli di omocisteina plasmatici (Dimopoulos et al., Clin Biochem 2007; Kim et al., Br J Psychiatry 2008; Forti et al., Arch Gerontol Geriatr 2009; Nanri et al., Eur J Clin Nutr 2010) si configurino come fattori di rischio per una diagnosi di depressione, una sintomatologia depressiva più severa, un aumento della durata degli episodi depressivi e un incrementato rischio di ricaduta in nuovi episodi depressivi. Di fatti, una riduzione dell’intake alimentare di folati (Miyaki et al., MNC Psych 2012; Seppala et al., J Affect Disord 2012) e dei livelli di folati sierici si riscontano nei soggetti affetti da depressione rispetto ai controlli (Delport et al., Metab Brain Dis 2014; Lok et al., J Affect Disord 2014). Inoltre, la severità dei sintomi depressivi è inversamente associata ai valori sierici dei folati, in particolare tra le donne (Beydoun et al., Psychosom Med 2010).

Una recente metanalisi (Bender et al., J Psychiatric Res 2017) evidenzia come i pazienti con disturbo depressivo presentano dei valori moderatamente inferiori di folati sierici (Hedge’s g = -0.35; 95% CI = -0.49, -20; p < 0.001) e assumono livelli significativamente inferiori di folati (Hedge’s g = -0.15; 95% CI = -0.22, -0.08; p < 0.001) mentre nessuna differenza significativa viene evidenziata rispetto ai livelli di folati nei globuli rossi dei pazienti depressi rispetto a quelli dei soggetti di controllo (Hedge’s g = -0.10; 95% CI = -0.31, 0.10; p = 0.316).

Risultati discordanti si osservano rispetto ai livelli sierici totali di omocisteina e di vitamina B: alcuni studi non evidenziano una associazione significativa con la presenza di sintomi depressivi (Beydoun et al., Psychosom Med 2010), altri mostrano livelli inferiori di vitamina B6 e alti livelli plasmatici di omocisteina nei pazienti rispetto ai pazienti in remissione (Lok et al., J Affect Disord 2014); altri ancora mostrano livelli significativamente alti di omocisteina plasmatica e livelli inferiori di vitamina B12 nei soggetti depressi rispetto ai controlli (Ebesunun et al., Afr J Psychiatry 2012). Un ridotto intake alimentare di folati rappresenta un fattore di rischio elevato per depressione, mentre nessuna associazione viene riscontrata tra depressione e l’intake alimentare di cobalamina, pirossidina o riboflavina.

RISULTATI DI LETTERATURA SU STUDI DI POPOLAZIONI SPECIALI

Nei bambini e negli adolescenti affetti da depressione sono stati riscontrati livelli significativamente inferiori di folati sierici (Tsuchimine et al., Psychiatry Res 2015) e dell’intake di acido folico (studio su studenti donne del college, Park et al., J Biomed Sci 2010); la deficienza cerebrale di folati risulta, inoltre, essere l’alterazione più comune in adolescenti e giovani adulti con depressione resistente al trattamento (Pan et al., Am J Psychiatry 2017). Un elevato intake di folati e vitamina B6 attraverso la dieta sono indipendentemente associati con una bassa prevalenza dei sintomi depressivi in giovani adolescenti sani, mentre nessuna correlazione è stata osservata rispetto all’intake alimentare di vitamina B12 (Murakami et al., Psychosom Med 2010). In particolare, l’intake alimentare di folati è inversamente associato con i sintomi depressivi sia nei ragazzi (OR = 0.60; 95% CI = 0.45, 0-79; p = 0.002) che nelle ragazze (OR = 0.61; 95% CI = 0.48, 0-77; p = 0.001). Allo stesso modo, l’intake alimentare di vitamina B6 risulta inversamente associata con i sintomi depressivi sia nei ragazzi (OR = 0.73; 95% CI = 0.54, 0.98; p = 0.02) che nelle ragazze (OR = 0.72; 95% CI = 0.56, 0-92; p = 0.002). L’intake alimentare di riboflavina, invece, risulta inversamente correlata con i sintomi depressivi nelle ragazze (OR = 0.85; 95% CI = 0.67, 1.08; p = 0.03) ma non nei ragazzi (Murakami et al., Psychosom Med 2010).

Al contrario, uno studio longitudinale con un follow-up a due anni su 5.051 giovani donne (età compresa tra i 20 e i 34 anni) non ha messo in evidenza nessuna relazione tra i livelli di folati nei globuli rossi e l’insorgenza di sintomi depressivi, suggerendo che le alterazioni dei folati sia più una conseguenza che una causa della sintomatologia depressiva (Kendrick et al. J Epidemiol Comm Health 2008). Anche nelle donne in menopausa i livelli sierici dei folati e della vitamina B12 non sono correlati con la frequenza dei sintomi depressivi (Sengül et al., Turk J Med Sci 2014).

Nei soggetti di età superiore ai 55/60 anni i risultati di letteratura sono sovrapponibili agli studi sulla popolazione generale: bassi livelli di folati e alti livelli di omocisteina alla valutazione iniziale risultano associati ad un alto rischio di esordio di depressione al follow-up a 2/3 anni (Kim et al., Brit J Psychiatry 2008) e i soggetti con depressione mostrano livelli sierici significativamente inferiori di folati (Dimopoulos et al., Clin Biochem 2007; Ng et al., Geriatr Soc 2009) e livelli superiori di omocisteina plasmatica (Dimopoulos et al., Clin Biochem 2007; Yuan et al., Acta Neuropsychiatrica 2008) rispetto ai controlli. Una riduzione di omocisteina plasmatica risulta associata ad una riduzione dei sintomi depressivi, una riduzione dell’acido folico plasmatico ad un aumento dei sintomi depressivi e l’intake alimentare di folati risulta inversamente correlato con l’insorgenza di depressione (Payne et al., J Nutr Elder 2009).

Risultati discordanti si osservano nella popolazione di età superiore ai 55 anni per quanto riguarda la vitamina B: alcuni studi mostrano come bassi livelli ematici di vitamina B12 alla valutazione iniziale risultino associati ad un alto rischio di esordio di depressione al follow- up a 2/3 anni (Kim et al., Brit J Psychiatry 2008) e una deficienza di vitamina B12 sierica venga riscontrata nei soggetti depressi (Dimopoulos et al., Clin Biochem 2007) e appare essere significativamente associata ai sintomi depressivi (Ng et al., Geriatr Soc 2009). Al contrario, un altro studio non mostra nessuna associazione tra i livelli sierici di vitamina B12 e la depressione. Risultati discordanti per genere vengono riportati da Gourgeon e colleghi (Gougeon et al., Eur J Clin Nutr 2016), in uno studio con follow-up durato 3 anni su 1.368 soggetti, che mostra una riduzione del rischio di depressione solo nelle donne con un alto intake di vitamina B6.

FOLATI, GRAVIDANZA E DEPRESSIONE

Nonostante le donne in stato di gravidanza siano più suscettibili alle carenze nutrizionali a causa delle richieste del feto in crescita e continuino ad esserlo diversi mesi dopo il parto (Leung e Kaplan, J Am Diet Assoc 2009), solo recentemente si è iniziato a investigare il ruolo dei nutrienti, in relazione alla depressione, durante il periodo prenatale (Leung & Kaplan, J Am Diet Assoc 2009; Jans et al., 2010) e nel post-partum (Soh et al., Acta Neuropsychiatric 2009; Strom et al., Am J Psychiatry 2009).

I risultati della letteratura sono discordanti: due studi effettuati durante il primo trimestre di gravidanza non mostrano correlazioni significative tra la presenza di sintomi depressivi e i livelli sierici di omocisteina e folati (Watanabe et al., BioScience Trends 2010; Lukose et al., Matern Child Health J 2014); l’intake alimentare di folati (Lewis et al., Eur J Clin Nutr 2012), di vitamina B12 e B6 (Watanabe et al., Biosci Trends 2010) e i livelli di folati nei globuli rossi (Blunden et al., Ment Health Fam Med 2012; Lukose et al., Matern Child Health J 2014).

Altri studi mostrano come bassi livelli di folato nel plasma a 26 e a 28 settimane di gestazione risultano associati alla depressione prenatale (Chong et al., J Psychiatric Res 2014), ma non alla depressione post-partum (Aishwarya et al., Asian J Psychiatr 2013; Chong et al., J Psychiatric Res 2014); mentre livelli significativamente elevati di omocisteina si riscontrano nelle donne affette da depressione post-partum rispetto ai controlli sia a 24-48 ore che a 6 mesi dal parto (Aishwarya et al., Asian J of Psychiatry 2013). Vi è una significativa correlazione negativa tra i livelli sierici di omocisteina e di serotonina (Aishwarya et al., Asian J Psychiatr 2013). Inoltre, donne con sintomi depressivi e bassi livelli di folati sierici presentano gravidanze brevi (38,6 settimane), un basso peso alla nascita del bambino (3,270 g) (Van Dijk et al., Amer J Obstetr Gynecol 2010).

Le concentrazioni plasmatiche di vitamina B12 durante la gestazione non risultano associate alla depressione perinatale (Chong et al., J Psychiatric Res 2014) e post-partum (Aishwarya et al., Asian J Psychiatry 2013).

MTHFR

Gli omozigoti con genotipo MTHFR 667TT dispongono approssimativamente del 30% della normale attività enzimatica, mentre gli eterozigoti con la variante MTHFR 667CT presentano approssimativamente il 50% della normale attività enzimatica. La funzione enzimatica, può essere ripristinata con un adeguato intake di co-fattori vitaminici che risultano essere i folati (Marini et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008).
Diversi studi e meta-analisi hanno dimostrato l’associazione tra la depressione e la variante MTHFR 667CT (Gilbody et al., Am J Epidemiol 2007; Peerbooms et al., Brain Behav Immun 2011; Wu et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013; Deport et al., Metab Brain Dis 2014) mentre uno studio del 2014 non permette di stabilire questa correlazione (Lok et al., J Affect Disord 2014). Pazienti depressi identificati come resistenti al trattamento hanno una probabilità del 76% di presentare la variante MTHFR con una probabilità del 77% in eterozigosi (Duprey, Neuropsychiatry 2016).

FOLATI E SAMe: RAPPORTO CON I FARMACI AD

Gli studi di letteratura suggeriscono come una diminuzione dei livelli di folati sierici risulti associata a una diminuzione di efficacia dei farmaci antidepressivi (Lazarou & Kapsou, Comp Ther Clin Prat 2010) mentre un’integrazione di folati può migliorare l’efficacia di alcuni farmaci antidepressivi, portando a una riduzione della severità dei sintomi depressivi rispetto al solo utilizzo degli antidepressivi, migliorando l’outcome dei pazienti e riducendo il tempo di ospedalizzazione.

In particolare, l’aggiunta di 15 mg / giorno di L-metilfolato può costituire un trattamento sicuro, efficace e relativamente ben tollerato in pazienti con disturbo depressivo maggiore che mostrano una parziale o nulla risposta agli inibitori selettivi del reuptake di serotonina (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) (Papakostas et al., Am J Psychiatry 2012) o alla terapia antidepressiva in monoterapia dimostrando una remissione prolungata (Zalecka et al., J Clin Psychiatry 2016). Inoltre, l’integrazione con L-metilfolato mostra tassi di aderenza significativamente più elevati rispetto all’integrazione di un antipsicotico di seconda generazione (Wade et al., J Manag Care Pharm 2014).
Il SAMe in monoterapia nel trattamento della depressione mostra una riduzione dei sintomi depressivi comparabile con gli antidepressivi triciclici, con una significativa riduzione dei sintomi depressivi nel 66% dei pazienti, rispetto alla riduzione del solo 22% osservata utilizzando solo imipramina.

 

La recente letteratura supporta l’utilizzo del SAMe in aggiunta agli antidepressivi per ridurre i sintomi depressivi (Sarris et al., Am J Psychiatry 2016), osservabile anche con una riduzione o scomparsa dei punteggi HAM-D (Papakostas et al., Am J Psychiatry 2010). Inoltre, nei pazienti non-responder o parzialmente responsivi agli SSRI o alla venlafaxina, un’aggiunta tra 800 e 1600 mg/die di SAMe per 6 settimane mostra tassi di riduzione del 50% e remissione del 43% dei punteggi della Hamilton Depression Rating Scale (HDRS).

NAC

L’N-acetilcisteina (NAC) è il precursore del glutatione con potente attività antiossidante, proneurogenesi e antiinfiammatoria. NAC è stato dimostrato migliorare sia la sintomatologia depressiva sia il funzionamento socio-relazionale e lavorativo nei soggetti affetti da depressione, con una buona tollerabilità. Ciononostante, non esiste una consistente convergenza di evidenze in tale effetto benefico di NAC nel disturbo depressivo. Infatti, parzialmente discordarti risultano essere i risultati ottenuti da Berk e colleghi che hanno mostrato maggiori tassi di remissione ed efficacia nei pazienti trattati con NAC rispetto ai controlli a 16 settimane, ma non a 12 settimane (Berk et al., J Clin Psychiatry 2014). Una recente review del 2016 conferma che la somministrazione di NAC migliora i sintomi depressivi e mostra una buona tollerabilità nei soggetti affetti da disturbi psichiatrici (Fernandes et al., J Clin Psychiatry 2016).

Oltre a manifestare effetti di miglioramento sull’umore, NAC ha dimostrato possedere una azione come modulatore della cognizione in vari disturbi neuropsichiatrici e non solo. Infatti, nonostante l’ampia eterogeneità di informazioni presenti nella letteratura su questo argomento, una recente revisione sistematica ha concluso che miglioramenti significativi delle prestazioni cognitive sono stati osservati dopo trattamento con NAC sia in soggetti sani che in soggetti affetti da patologie neurodegenerative (malattia di Alzheimer) e psichiatriche (schizofrenia e disturbo bipolare) (Skvarc et al., Neurosci Behav Rev 2017). Tuttavia, per meglio comprendere la reale efficacia di NAC come modulatore della cognizione saranno necessarie ulteriori ricerche in soggetti clinicamente ben caratterizzati e affetti da disturbi in cui lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione giocano un ruolo fisiopatologico chiave (come nei disturbi depressivi).

 

 

 

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