NEURAXPHARM S.p.A Via Piceno Aprutina, 47 - 63100 Ascoli Piceno (AP) Tel. +39 0736 980619 Contatti

PERIODICO DI DIVULGAZIONE SCIENTIFICA A DIFFUSIONE GRATUITA

Numero 3 Febbraio 2018

Depressione Volume 1

N-Acetilcisteina (NAC) in psichiatria: evidenze cliniche e potenziali sviluppi

Giovanni Martinotti¹ ², Mariangela Corbo¹, Massimo Di Giannantonio¹

1. Dipartimento di Neuroscienze, Imaging, Scienze Cliniche, Università “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara, Italia
2. Department of Pharmacy, Pharmacology, Clinical Sciences, University of Hertfordshire, Herts, UK

L’uso di N-Acetilcisteina (NAC) in psichiatria (Minarini A et al., Expert Opin Drug Metab Toxicol 2017) è un tema di grande attualità, come dimostrato dalla crescita esponenziale dei lavori inerenti l’argomento e dall’attenzione mostrata da autori e riviste top ranking. L’N-acetilcisteina è un precursore dell’aminoacido cisteina, che è necessario per la sintesi di glutatione, il principale antiossidante presente nell’encefalo. L’utilizzo di NAC è presente da tempo in medicina ed è comunemente usata in diverse condizioni cliniche: in particolare, L’N-acetilcisteina ha un’indicazione come antidoto nell’avvelenamento da paracetamolo/acetaminofene, come un mucolitico nella BPCO e in altre condizioni infiammatorie delle vie aeree, e ha un ruolo nella prevenzione della nefropatia da mezzo di contrasto.

Nell’ambito degli studi sul ruolo dello stress ossidativo e dell’infiammazione nell’eziologia dei disturbi psichiatrici, L’N-acetilcisteina è stata candidata come possibile nuovo agente terapeutico in add-on alla psicofarmacoterapia in uso. Dal punto di vista neurobiologico oltre alla sua attività antiossidante, L’N-acetilcisteina modula l’attività del trasportatore del glutammato, il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del Sistema Nervoso Centrale. Nello specifico la cisteina extracellulare generata dall’N-Acetilcisteina viene trasportata all’interno della cellula mentre il glutammato intracellulare viene trasportato fuori dalla stessa attraverso il trasportatore cisteina/glutammato. Il ripristino dei livelli extracellulari di glutammato aumenta l’attivazione tonica degli autorecettori metabotropici mGluR2/3, che sono per lo più presinaptici, e inibisce la neurotrasmissione glutammatergica e l’eccitotossicità. Inoltre l’N-Acetilcisteina è un agente chelante per i metalli pesanti, riduce i marker infiammatori, è protettivo rispetto agli effetti derivanti da disfunzioni mitocondriali, inibisce l’apoptosi, favorisce la neurogenesi e promuove la sopravvivenza neurale (Berk M et al., Trends Pharmacol Sci 2013). In aggiunta, occorre considerare che lo spettro delle attività biochimiche di NAC inerenti il SNC è ancora più ampio e scarsamente esplorato nelle sue potenzialità, con la presenza di iniziali evidenze di elevato valore euristico sia in ambito preclinico che in clinica, con ricadute psichiatriche di rilevante interesse. Nonostante ciò, esistono contraddizioni ed elementi da chiarire. Ad esempio, in alcune condizioni, l’N-Acetilcisteina può potenzialmente agire paradossalmente come pro-ossidante, precipuamente se usato in assenza o in eccesso di stress ossidativo; infatti, in queste condizioni, l’N-Acetilcisteina può auto-ossidarsi e comportarsi come un ossidante. Inoltre, da alcuni gruppi è ancora dibattuta la teoria secondo la quale NAC possa passare la barriera emato-encefalica ed avere un effetto clinicamente significativo, come anche manca allo stato attuale una chiara dimostrazione della capacità di NAC in via orale di elevare il livello di glutatione nel cervello umano (Samuni Y et al., Biochimica et biophysica acta 2013).


Tornando alla clinica psichiatrica è bene chiarire che la gran parte degli studi pubblicati concerne l’area dei disturbi dell’umore, nello specifico il comparto depressivo. È stata recentemente pubblicata una review (Fernandes BS et al., J Clin Psychiatry 2016) sull’argomento in cui sono stati analizzati studi clinici controllati e randomizzati in doppio cieco che comparavano l’efficacia dell’N-Acetilcisteina a quella del placebo sulla riduzione dei sintomi depressivi. Sono stati presi in considerazione 5 studi per un totale di 574 soggetti che presentavano sintomi depressivi in fase di arruolamento con dosi di NAC tra 2 e 3 mg/die. In tre studi sia l’N-Acetilcisteina che il placebo erano somministrati in add-on a terapie già in corso, mentre in due studi costituivano il medicamento principale ma sempre all’interno di una polifarmacoterapia. Globalmente le evidenze mostrano come l’N-Acetilcisteina sia risultata moderatamente (significativo p<0,01 sui di diverse scale valori scale) più efficace del placebo nel ridurre i sintomi depressivi valutati con i punteggi MADRS e HDRS e in grado di migliorare il funzionamento globale dopo un periodo di somministrazione compreso tra 12 e 24 settimane. In termini eziopatogenetici, secondo gli autori della review, l’efficacia dell’N-Acetilcisteina nel ridurre i sintomi depressivi si può ricondurre all’intervento di quest’ultima nella modulazione di alcuni sistemi implicati nella genesi della depressione quali l’infiammazione, lo stress ossidativo, la neurotrasmissione glutammatergica e dopaminergica, l’apoptosi, la neurogenesi e la biogenesi mitocondriale (Berk M et al., Trends Pharmacol Sci 2013).

Un altro importante campo dove si è riscontrato un potenziale vantaggio dell’utilizzo di NAC è nel campo dei disturbi da uso di sostanze. Nello specifico, Duailibi e colleghi (Duailibi MS et al., Am J Addict 2017) in una recente review riportano un possibile effetto dell’N-Acetilcisteina nel ridurre il craving. Sono stati presi in considerazione 7 studi in cui il campione analizzato faceva uso di sostanze diverse, tra cui caffeina, cannabinoidi e altre sostanze stimolanti. L’effetto di riduzione del craving, risultato come consistente e significativo, sarebbe riconducibile alla modulazione dei trasportatori di glutammato presenti nel nucleo accumbens e all’aumento dell’espressione del trasportatore GLT1 (Glial Glutamate transporter) che a seguito di uso cronico di sostanze subisce una Down-regulation. Anche in questo ambito gli studi parlano di dosaggi compresi tra 1,2 – 3,6 gr/die, divisi in più somministrazioni giornaliere. Questo dosaggio è consistentemente maggiore rispetto all’uso on-label che viene comunemente fatto con NAC nella BPCO e in altre patologie associate.
Rispetto ad altri campi di interesse psicopatologico si segnalano alcuni studi che suggeriscono l’utilizzo di NAC nei soggetti con condotte di tipo autolesivo. Questi contributi riguardano sia l’utilizzo negli adolescenti che nell’età adulta e concernono casi di disturbi dell’umore, addiction e disturbi con perdita del controllo degli impulsi e/o condotte compulsive (Cullen KR et al., J Child Adolesc Psychopharmacol 2017).

In relazione alla numerosità degli studi su NAC si evidenzia un discreto profilo di sicurezza, con ridotta manifestazione di eventi avversi maggiori, se non ad alte dosi e transitoria presenza di eventi avversi di minore entità come disturbi gastrointestinali, dolori muscolari, cefalee e disturbi dermatologici (LaRowe SD et al., Am J Addict 2006).
In conclusione, l’NAC è una molecola di indubbio potenziale in ambito psichiatrico, con discrete ma non conclusive evidenze nel campo dei disturbi depressivi e dell’addiction. Occorre considerare che benché i sintomi depressivi siano molto diffusi e ben studiati, il loro decorso spesso è cronico e ricorrente e le opzioni farmacologiche che assicurano una completa remissione sono ancora non sufficienti e spesso associate ad effetti avversi. Anche nel caso dei disturbi da uso di sostanze, in crescita continua nella popolazone generale, mancano strategie di cura efficaci e standardizzate. È importante dunque aprirsi in questi casi a nuove forme di approccio farmacologico magari andando a considerare come target non tanto le categorie diagnostiche ma soffermarsi su singoli fenomeni e singole dimensioni psicopatologiche legate al funzionamento neurobiologico (es. compulsività/impulsività, irritabilità, deflessione del tono timico, craving). Dai dati disponibili, tenendo conto della scarsità di trattamenti alternativi e dal profilo di sicurezza, ci si aspetta che nel futuro lo spazio dedicato allo studio ed all’utilizzo di N-Acetilcisteina in ambito psichiatrico sia più ampio e possa portare al miglioramento degli interventi psicofarmacologici.

Questo sito prevede l‘utilizzo di cookie. Continuando a navigare si considera accettato il loro utilizzo. Ulteriori informazioniOK