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Numero 2 Novembre 2017

Dolore cronico e neuropatico

Innervazione corneale e dolore oculare

Valentina De Luca, Vincenzo Scorcia

Università degli studi “Magna Graecia” di Catanzaro, Cattedra di Malattie dell’Apparato Visivo, Dipartimento Scienze Mediche e Chirurgiche

La cornea è una membrana fibrosa la cui trasparenza è garantita dalla regolare disposizione di fibre collagene e dall’assenza di vasi sanguigni; ulteriore caratteristica istologica è la considerevole presenza di fibre nervose sensoriali, che originano dai nervi ciliari lunghi della branca oftalmica del nervo trigemino, ed una piccola componente simpatica proveniente dal ganglio cervicale superiore. Le fibre nervose contribuiscono a formare il plesso pericorneale a livello del limbus sclero-corneale, per poi raggiungere lo stroma profondo creando il plesso stromale della cornea. Queste fibre decorrono, successivamente, nello stroma anteriore a formare il plesso sub-epiteliale e infine superficialmente a formare il plesso terminale sub-basale, deputato all’innervazione dello strato di cellule epiteliali. Non è stata descritta alcuna innervazione per la Membrana di Descemet e lo strato di cellule endoteliali (Muller L et al., Investigative Ophtalmology & Visual Science,1996; Oliveira-Soto L, Efron N, Cornea 2001).

Alterazioni anatomiche o funzionali della struttura corneale indotte da stimoli meccanici, termici o chimici possono creare danno alle fibre nervose; sebbene i nervi danneggiati possano rigenerarsi, il processo è lento e imperfetto, determinando spesso una ridotta densità di fibre nervose, alterazioni dell’architettura dei plessi nervosi e della sensibilità corneale.

Il 20% dei nocicettori risponde a stimoli di difesa di tipo meccanico, il 70% è di tipo polimodale, attivati da sostanze chimiche irritanti, elevate temperature o mediatori dell’infiammazione, il 10% è sensibile a stimoli termici in condizioni di basse temperature. L’attivazione e/o l’alterazione dei nocicettori induce uno stimolo doloroso, che può essere di tipo nocicettivo o neuropatico.

Il dolore nocicettivo è di solito transitorio ed indotto da danno o infiammazione tissutale ed è fondamentale nel mantenimento dell’integrità epiteliale e nella regolazione della sensibilità corneale. Gli insulti che inducono questo stimolo doloroso sono alterazioni della superficie oculare indotte da anomalie anatomiche, infezioni, infiammazioni, traumi o trattamenti chirurgici.

Il dolore neuropatico è, invece, determinato da un’alterata attivazione d’impulsi nervosi indotta da lesioni del sistema somatosensoriale, di solito cronico e non associato ad una lesione tissutale. Le alterazioni cliniche associate a questo tipo di dolore sono le nevralgie trigeminali, le nevralgie post-erpetiche e le neuropatie da occhio secco (Galor A et al., Eye 2015).

Il dolore nocicettivo è frequente in oftalmologia: può essere lieve in condizioni cliniche quali secchezza oculare o congiuntivite, è invece intenso in corso di processi patologici quali cheratite o dopo chirurgia oftalmica (Belmonte C et al., Experimental eye research 2004). Le alterazioni anatomiche che più frequentemente inducono variazioni della superficie oculare sono le anomalie di posizione delle palpebre che, danneggiando le cellule epiteliali, attivano i nocicettori che rilasciano i mediatori dell’infiammazione, inducendo lo stimolo doloroso (Pergolizzi J et al., Curr Med Res Opin 2013). Alterazioni della sensibilità corneale e dolore oculare possono essere presenti anche in pazienti con cheratite infettiva di diversa origine (virus, batteri, funghi, protozoi). Lo stimolo doloroso è indotto sia dal danno diretto sull’epitelio corneale, che espone così le terminazioni nervose del plesso subepiteliale, e sia dagli alti livelli di infiammazione presenti nei giorni successivi all’insorgenza della cheratite (Hamrah P et al., Ophthalmology 2011). Alterazioni corneali e congiuntivali possono essere riscontrate anche in pazienti portatori di lenti a contatto. In questi casi, il ridotto apporto di ossigeno sulla superficie oculare interferisce con il metabolismo corneale inducendo una ipoestesia corneale ed un aumento della sensibilità congiuntivale. L’uso cronico di lenti a contatto può, inoltre, indurre una stimolazione meccanica dei nocicettori e l’attivazione di un’infiammazione subacuta con rilascio di mediatori dell’infiammazione, (Golebiowski B et al., Optom Vis Sci. 2017). Di frequente riscontro e ben documentate in letteratura sono le alterazioni della sensibilità corneale conseguenti a chirurgia refrattiva, chirurgia corneale e chirurgia della cataratta. Nei pazienti che si sottopongono a chirurgia refrattiva mediante Cheratectomia Fotorefrattiva (PRK) o Cheratomileusi intrastromale con laser ad eccimeri (LASIK) la funzione sensoriale viene interrotta quando i nervi corneali sono ablati durante il trattamento. L’esposizione delle terminazioni nervose è responsabile dell’attivazione dello stimolo doloroso; l’intensità del dolore dopo trattamento refrattivo sembra essere correlato alla densità delle fibre del plesso sub-basale della cornea (Mohammadi SF et al., Asia Pac J Ophthalmol 2012). Il dolore acuto si manifesta in misura variabile dopo il trattamento refrattivo: nella PRK inizia di solito 30-60 minuti dopo la procedura e persiste per 2-3 giorni, nella LASIK è presente anche nei primi giorni ma è d’intensità inferiore rispetto al dolore dopo PRK (Autrata R, Rehurek, J, J. Cataract Refract. Surg. 2003). Entrambi i trattamenti alterano la sensibilità nell’area corneale centrale, con ripristino completo solo dopo 3 mesi dal trattamento. In queste procedure è importante sottolineare che la sensazione di discomfort oculare descritta come sensazione di “occhio secco” non riflette necessariamente una reale secchezza della superficie corneale, ma piuttosto l’interpretazione soggettiva del paziente all’attività anomala delle fibre nervose. Si osserva alterazione della sensibilità corneale anche dopo intervento di estrazione della cataratta o dopo trapianto di cornea. Tali procedure chirurgiche comportano la resezione delle fibre nervose e danno sull’epitelio corneale per esposizione diretta alla luce del microscopio, irrigazioni multiple, aumento di citochine infiammatorie e somministrazione di anestetici topici. Nel decorso post-operatorio il paziente lamenta spesso un aumento della sensazione di occhio secco, che si risolve gradualmente nei 3 mesi successivi all’intervento chirurgico (Park Y et al., PLoS One. 2016).

Il dolore neuropatico è causato da un’anomala attivazione dell’impulso nervoso e può instaurarsi in presenza di lesioni trigeminali, determinando quadri clinici di difficile gestione terapeutica. Una rara malattia corneale degenerativa è la cheratite neurotrofica, che si verifica dopo riduzione parziale o totale delle innervazioni trigeminali, portando ad una diminuzione (ipoestesia) o perdita (anestesia) della sensibilità corneale. La diminuzione dell’innervazione sensoriale provoca una riduzione del riflesso della lacrimazione, del trofismo e del metabolismo delle cellule epiteliali, con ridotta riparazione epiteliale, edema stromale ed intracellulare (Semeraro F et al., Ophthalmologica 2014). Nei pazienti con pregressa cheratite erpetica si osserva una diminuzione delle fibre nervose del plesso sub-basale, con conseguente riduzione della sensibilità corneale. Tale riduzione nelle cheratiti infettive è inoltre correlata all’aumento della densità di cellule dendritiche epiteliale, suggerendo una potenziale interazione tra sistema immunitario e nervoso (Cruzat A et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2011). L’innervazione corneale compromessa causa riduzione dell’ammiccamento, instabilità del film lacrimale e si manifesta clinicamente con difetti epiteliali ricorrenti, cicatrici stromali, neovascolarizzazioni e attivazione dei mediatori dell’infiammazione. Questi triggers infiammatori sono responsabili del rilascio di neuropeptidi che inducono un’iperattività dei nocicettori e la stimolazione di sensazioni dolorose (Nishida T, Yanai R, Curr Opin Ophthalmol. 2009). Nei pazienti affetti da occhio secco, l’infiammazione della superficie oculare indotta dall’iperosmolarità del film lacrimale ha un ruolo centrale nella sensibilizzazione dei nocicettori; in questi casi il danno neuropatico cronico determina attivazione dello stimolo doloroso ed ulteriore aumento della secchezza oculare, generando così un circolo vizioso che si automantiene nel tempo (Dastjerdi MH, Dana R. Int Ophthalmol Clin. 2009).

La gestione del paziente con dolore oculare richiede un’adeguata valutazione dell’eziopatogenesi e della gravità della sintomatologia. Il trattamento ha lo scopo di eliminare l’insulto nocivo responsabile del danno, ripristinare l’integrità della superficie oculare e ridurre l’infiammazione. La modulazione nocicettiva richiede pertanto un trattamento multimodale con lacrime artificiali, lenti a contatto terapeutiche, terapia antinfiammatoria e analgesica.

La gestione del dolore neuropatico richiede, invece, un approccio multispecialistico di interesse non solo oftalmologico, ma anche internistico e neurologico.

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