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Numero 2 Novembre 2017

Dolore cronico e neuropatico

Trattamento farmacologico del dolore neuropatico, linee guida

Massimiliano Valeriani

UOC di Neurologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesú, Roma, Italia | Center for Sensory-Motor Interaction, Aalborg University, Aalborg, Denmark

Si definisce come neuropatico un dolore dovuto a una lesione o malattia del sistema nervoso somatosensoriale (Treede et al., Neurology 2008). Si tratta di un sintomo non raro, in quanto la sua prevalenza in Europa è stimata intorno al 2-3% della popolazione (Attal, Eur J Neurol 2010). Il trattamento del dolore neuropatico è spesso molto difficile e, quindi, rappresenta una vera sfida per il neurologo e per il terapista del dolore. Negli ultimi anni c’è stato il tentativo di sistematizzare la terapia del dolore neuropatico, per cui sono state pubblicate alcune linee guida frutto del consenso di ricercatori di formazione sia neurologica che anestesiologica. In uno studio sulle linee guida pubblicate negli ultimi 20 anni, Deng e collaboratori (2016) sottolineano come le indicazioni terapeutiche che vengono date sono sostanzialmente in accordo. Nonostante il trattamento del dolore neuropatico sia tuttora fondata sull’uso di farmaci, nuove tecniche di neurostimolazione si sono affacciate all’orizzonte, anche se la loro efficacia è tutta da dimostrare, essendo disponibili solo casistiche estremamente limitate

LE LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEL DOLORE NEUROPATICO

Di notevole importanza sono le linee guida del trattamento del dolore neuropatico prodotte da una task force di Neurologi europei nel 2006 e aggiornate nel 2010 (Attal et al., Eur J Neurol 2006, 2010). Sono state proposte delle indicazioni terapeutiche per le principali condizioni caratterizzate da dolore neuropatico, classificate secondo la loro etiologia. Attal e collaboratori (2010) hanno selezionato esclusivamente studi randomizzati e controllati a partire dal 2005. Per quanto riguarda le polineuropatie dolorose, la maggior parte degli studi riguarda naturalmente la polineuropatia diabetica. I farmaci raccomandati come prima linea sono gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della serotonina e noradrenalina (SNRI – duloxetina e venlafaxina) e i gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin). Ovviamente la scelta dipende dalla tipologia del paziente, soprattutto in rapporto ai possibili effetti collaterali. Per esempio, gli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici, come stipsi o sonnolenza diurna, possono sconsigliarne l’uso nella popolazione anziana. Il tramadolo viene identificato come farmaco di seconda scelta, soprattutto nei casi in cui coesista anche un dolore nocicettivo, su cui tale farmaco risulta particolarmente efficace. Per quanto riguarda gli oppioidi forti, nella versione delle linee guida del 2010 (Attal et al., Eur J Neurol 2010), queste sostanze vengono suggerite solo come terza linea. Nella decisione di trattare un paziente con dolore neuropatico con farmaci oppioidi occorre sempre considerare come, in generale, questo tipo di terapie sono destinate a essere continuate per lunghi periodi di tempo, rendendo così più probabile la comparsa di effetti collaterali spesso difficili da gestire, come la stipsi ostinata e il rallentamento cognitivo. Anche la tolleranza, tipica degli oppioidi, va considerata di fronte a terapie di lunga durata. Anche nella nevralgia post-erpetica, gli antidepressivi triciclici e i gabapentinoidi sono indicati come farmaci di prima linea. Accanto a questi, però, vanno considerati i cerotti di lidocaina, particolarmente utili nei pazienti anziani, in cui l’uso di farmaci somministrati per via sistemica può essere limitato dagli effetti collaterali. Anche in questo caso, gli oppioidi forti vengono suggeriti come seconda linea, insieme all’applicazione topica di capsaicina in crema. Nonostante non siano ancora disponibili molti dati, gli autori segnalano il patch di capsaicina come potenzialmente utile nella nevralgia post-erpetica. Nella nevralgia del trigemino i dati della letteratura sono molto chiari: la carbamazepina e l’oxcarbazepina rappresentano sicuramente i farmaci di prima scelta, mentre la lamotrigina viene consigliata solo in caso di fallimento della prima linea. Particolarmente difficile è il trattamento del dolore neuropatico centrale, in entrambe le sue più comuni varianti: il dolore post-stroke e il dolore spinale. Attal e collaboratori (2010) indicato l’amitriptilina e i gabapentinoidi come farmaci di prima linea, mentre vengono menzionati i cannabinoidi come trattamento di seconda linea per il dolore neuropatico in pazienti con Sclerosi Multipla, solo in caso di fallimento dei farmaci di prima linea. Gli oppioidi sono considerati come seconda o terza scelta, solo per intervalli di tempo limitato.

Molto simili a quelle della task force europea sono le indicazioni del gruppo di interesse per il dolore neuropatico della International Association for the Study of Pain (IASP) (Dworkin et al., Pain 2007). Anche Dworkin e collaboratori indicano come farmaci di prima linea gli antidepressivi triciclici (nortriptilina e desipramina, perché meglio tollerate di amitriptilina e imipramina), gli SNRI, i gabapentinoidi e la lidocaina topica (per la nevralgia post-erpetica). Invece il tramadolo e gli oppioidi forti vengono suggeriti come seconda scelta. Infine, dovrebbero essere considerate delle sostanze per cui non sono stati ottenuti dati di efficacia sufficienti: altri antiepilettici (carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, valproato), inibitori del reuptake della serotonina (SSRI), capsaicina topica, mexiletina (un analogo della lidocaina somministrato per via sistemica), antagonisti del recettore NMDA (destrometorfano e memantina).

Sono sicuramente da considerare anche le linee guida per il trattamento del dolore neuropatico pubblicate dalla Canadian Pain Society nel 2007 (Moulin et al., Pain Res Manag 2007) e aggiornate nel 2014 (Moulin et al., Pain Res Manag 2014). Gli autori sottolineano come nella loro revisione hanno considerato tra gli endpoints primari non solo la riduzione del dolore, ma anche il miglioramento complessivo della qualità di vita, comprendendo pertanto anche gli effetti dei farmaci sul tono dell’umore, sull’ansia e sulla qualità del sonno. Come per i corrispettivi autori europei, anche il gruppo canadese identifica come farmaci di prima linea gli antidepressivi triciclici, gli SNRI, i gabapentinoidi e la carbamazepina/oxcarbazepina. Il tramadolo e gli oppioidi forti vengono indicati come seconda scelta, mentre i cannabinoidi vengono considerati analgesici di terza scelta. Infine, come analgesici di quarta linea Moulin e collaboratori suggeriscono gli SSRI, il metadone, la lidocaina topica, altri antiepilettici, come la lamotrigina e la lacosamide, la crema di capsaicina e la tossina botulinica.

Qualche differenza, rispetto alle precedenti linee-guida, possiamo trovarla in quelle pubblicate da un gruppo di ricercatori del Medio Oriente (Bohlega et al., J Int Med Res 2010). In questo caso viene fatta una distinzione fra dolore neuropatico periferico e centrale. Per il primo vengono suggeriti come farmaci di prima linea i gabapentinoidi, gli antidepressivi triciclici (la nortriptilina e la desipramina vengono preferite all’amitriptilina e all’imipramina per la minore incidenza di effetti collaterali) e la lidocaina topica, limitatamente alla nevralgia post-erpetica. Invece, gli SNRI vengono indicati come farmaci di seconda scelta. Infine, gli oppioidi (sia il tramadolo che l’ossicodone) sono suggeriti come terza linea. Nel caso del dolore neuropatico centrale, Bohlega e collaboratori (2010) indicano solo i gabapentinoidi come farmaci di prima scelta, mentre per le altre sostanze non vi sarebbero elementi sufficienti a validarne l’uso.

Le linee guida britanniche, pubblicate dal National Institute for Care and Health Excellence (NICE) nel 2010 e riviste nel 2013, meritano una particolare menzione in quanto dirette a un setting non specialistico (NICE, 2013). Sostanzialmente i consigli rispecchiano quanto riportato dalle linee guida specialistiche. Infatti, vengono suggeriti come farmaci di prima linea l’amitriptilina, la duloxetina, il gabapentin e il pregabalin, che andrebbero tentati tutti, a turno, in caso di inefficacia di ciascuno di essi. Solo in caso di insuccesso dei farmaci di prima linea si dovrebbe considerare l’uso del tramadolo, degli oppioidi e di altri farmaci, come altri antiepilettici, i cannabinoidi e il patch di capsaicina. Viene stigmatizzato come “comportamento errato” quello di iniziare la terapia analgesica con i farmaci di seconda linea. Ovviamente, il NICE considera a parte la nevralgia trigeminale, per la quale viene suggerito di iniziare il trattamento analgesico con carbamazepina.

LE TECNICHE DI NEUROSTIMOLAZIONE NEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEL DOLORE NEUROPATICO

Oltre alle linee guida sulla terapia farmacologica (Attal et al., Eur J Neurol 2010), la stessa task force di Neurologi europei ha prodotto delle linee guida sulla neurostimolazione, apparse inizialmente nel 2007 (Cruccu et al., Eur J Neurol 2007) e aggiornate nel 2016 (Cruccu et al., Eur J Neurol 2016). I risultati purtroppo sono alquanto deludenti, visto che le tecniche analizzate raggiungono al massimo una debole evidenza di efficacia. In particolare, per la stimolazione epidurale del midollo spinale viene data una debole raccomandazione in caso di neuropatia diabetica, dolore cronico lombare e degli arti inferiori e complex regional pain syndrome (CRPS). La stimolazione epidurale e la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) della corteccia motoria ottengono solo una debole raccomandazione per il dolore neuropatico. Nel caso delle altre tecniche (rTMS della corteccia prefrontale, stimolazione cerebrale profonda, stimolazione transcranica della corteccia motoria con corrente continua (tDCS)) la letteratura non fornisce dati sufficienti a produrre delle raccomandazioni. Come discusso dagli stessi autori, i principali problemi dei trials sulla neurostimolazione sono rappresentati dal basso numero di pazienti coinvolti e dalla mancanza di un valido confronto con il placebo. Tuttavia, questi risultati, attualmente deludenti, non devono escludere la neurostimolazione dai trattamenti disponibili per il dolore neuropatico, ma devono spingere i ricercatori a validarne l’uso mediante trials il cui risultato possa essere considerato conclusivo.

CONCLUSIONI

Questa rapida revisione di alcune delle principali linee guida disponibili per il trattamento del dolore neuropatico mostra come, nonostante gli sforzi della ricerca, i farmaci che attualmente sono a disposizione del neurologo e del terapista del dolore non si sono modificati nel corso dell’ultimo decennio. Purtroppo, questo non significa che le armi farmacologiche a nostra disposizione siano sufficienti, anzi, al contrario, il dolore neuropatico continua a rappresentare una sfida che molto spesso non riusciamo a vincere. Come visto sopra, le tecniche di neurostimolazione, pur essendosi dimostrate utili in casi aneddotici, non hanno ancora raggiunto un livello di evidenza di efficacia tale da raccomandarne l’uso su ampie casistiche. Per il futuro è auspicabile che, oltre allo sviluppo di nuove molecole, i ricercatori indirizzino i loro sforzi a un uso dei farmaci disponibili basato su criteri diversi da quelli finora utilizzati. Per esempio, un approccio promettente è quello di classificare i pazienti non sulla base dell’etiologia del dolore neuropatico, ma sul “fenotipo sensitivo” e, quindi, sui meccanismi fisiopatologici del dolore (Baron et al., Pain 2017). Questo potrebbe rendere più precise le indicazioni all’uso dei farmaci, migliorandone l’efficacia.

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