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Numero 2 Novembre 2017

Dolore cronico e neuropatico

Il rapporto tra dolore neuropatico e dipendenza da sostanze di abuso: il Giano bifronte

Anna Maria Borruto¹ ², Lorenzo Somaini³

1. Scuola del Farmaco e dei Prodotti della Salute, Università di Camerino, Camerino, Italia | 2. Centro di Ricerca in Neuroscienze Integrate delle Dipendenze, Università di Camerino, Camerino, Italia | 3. Servizio Dipendenze (Ser.D.), Azienda Sanitaria Locale, Biella, Italia.

IL DOLORE CRONICO

Il dolore neuropatico (DNP) è per definizione un dolore cronico causato da una lesione primaria o da una disfunzione del sistema nervoso somatosensoriale, associato a fenomeni maladattativi di plasticità neuronale (Treede RD et al. Neurology, 2008). Esso causa sofferenza (es. allodinia, iperalgesia) e disabilità in un numero elevato di pazienti, con un rilevante impatto sociale ed economico e con un notevole effetto negativo sulla qualità della vita del paziente. Oltre al deterioramento della funzionalità fisica, circa il 30% dei pazienti affetti da DNP riporta disturbi della sfera emotiva, come ansia e depressione, e deficit delle funzioni cognitive. I meccanismi fisiopatologici che sottendono al DNP sono molteplici, variabili a seconda dei casi, non sempre correlabili al solo evento lesionale iniziale e pertanto difficilmente identificabili. Nella trasmissione ed elaborazione del complesso messaggio nocicettivo sono coinvolte numerose aree cerebrali le cui interconnessioni non sono sempre immediatamente identificabili. Negli ultimi anni, grazie soprattutto a studi di immagine cerebrale, è stato possibile delineare i principali network responsabili della mediazione delle informazioni dolorose. Tale sistema è stato denominato “pain matrix” ed include: la corteccia cerebrale primaria e secondaria, la corteccia insulare (IC), la corteccia cingolata anteriore (ACC), la corteccia prefrontale (PFC) ed il talamo. Anche altre regioni cerebrali come l’amigdala, l’ippocampo, i gangli della base ed il cervelletto partecipano all’elaborazione del messaggio doloroso. Queste zone sembrano avere un ruolo importante nella percezione emotiva del dolore (paura e ansia) ed, insieme alle aree corticali, modulano la componente cognitiva legata all’esperienza dolorosa (memoria e anticipazione). A differenza del dolore acuto, per il quale gli strumenti farmacologici oggi disponibili garantiscono un’efficace risoluzione, il dolore cronico, definito come un dolore che perdura per oltre tre mesi, non è ancora trattato in maniera soddisfacente. Uno degli approcci farmacologici utilizzati nel trattamento di questo tipo di dolore consiste nella politerapia dove un analgesico oppioide viene di norma associato a FANS, farmaci antiepilettici, antidepressivi, benzodiazepine.

In questo breve articolo sono analizzate le più recenti evidenze sperimentali che supportano il legame tra la presenza di DNP e patologie psichiatriche, fra cui la dipendenza da sostanze di abuso. Infatti, quando il dolore cronico e la dipendenza da sostanze, si presentano contemporaneamente, l’uno rinforza i sintomi dell’altro (vedi Figura) influenzandone reciprocamente l’andamento e la gravità nel tempo. Come nel dolore cronico, anche nella dipendenza da sostanze da abuso si riscontrano diversi sintomi quali: disturbi del sonno, disturbi del tono dell’umore quali ansia e/o depressione, difficoltà nella gestione delle attività di vita quotidiane con conseguente incremento dei livelli di stress. Di seguito sarà, inoltre, analizzato il legame tra DNP, l’uso eccessivo o non appropriato di analgesici oppioidi e lo sviluppo di dipendenza da sostanze di abuso.

IL DOLORE CRONICO ED I PROCESSI NEUROADATTATIVI

Il sistema mesocorticolimbico gioca un ruolo importante nella regolazione degli aspetti affettivi e cognitivi del dolore. Vi sono, infatti, importanti e recenti evidenze che supportano l’idea secondo la quale il dolore cronico indurrebbe significativi cambiamenti in tale circuito che influenzerebbero negativamente il sistema della gratificazione ed il comportamento motivato contribuendo in questo modo ad aumentare la vulnerabilità all’abuso di sostanze, in particolare agli oppioidi ed alcol (Taylor AMW. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 2017). Gli agonisti oppioidi, fra cui la morfina, rappresentano gli analgesici più efficaci per il trattamento del dolore severo, tuttavia è noto come tali farmaci possano essere causa di sviluppo di episodi di abuso e di dipendenza patologica. Questi fenomeni, uniti all’induzione di tolleranza all’effetto antidolorifico ed all’insorgere di iperalgesia associata a trattamento cronico, ne complicano l’uso in maniera significativa. Recenti studi di neuroimaging evidenziano cambiamenti in regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dei comportamenti emozionali e motivati (il circuito mesocorticolimbico) che sarebbero correlati alla transizione da dolore acuto a quello cronico. Le alterazioni funzionali di tale circuito influenzano il dolore cronico in due diversi modi. Esse, possono da un lato contribuire ad esacerbare la percezione del dolore, attraverso l’amplificazione delle emozioni ad esso associate (per es. la sofferenza emotiva), e dall’altro possono amplificare la percezione interocettiva del dolore stesso. In particolare, studi di fMRI (risonanza magnetica funzionale) nell’uomo ed in esperimenti condotti su modelli animali di dolore neuropatico, hanno evidenziato cambiamenti nella connettività funzionale tra nucleus accumbens (NAc), striato dorsale e cortecce mediale ed orbito-prefrontale. Questi dati non solo dimostrano che le condizioni di dolore cronico possono favorire cambiamenti nell’attività neurale del circuito mesocorticolimbico, ma riconducono la percezione del dolore al circuito tra l’area tegmentale ventrale (VTA)/substantia nigra al NAc. Questo circuito è noto per modulare vari input limbici e corticali che sono implicati nel controllo della gratificazione, della motivazione e delle aspettative e la salienza (Baliki and Apkarian AV. Neuron, 2015).

DOLORE CRONICO: EFFETTO PROTETTIVO O PREDISPONENTE ALLA DIPENDENZA DA SOSTANZE DA ABUSO?

I cambiamenti nel circuito corticomesolimbico da un lato potrebbero influenzare l’azione analgesica dei farmaci e dall’altro aumentare la propensione allo sviluppo della dipendenza: una situazione che può presentarsi con l’utilizzo degli oppioidi. Nonostante vi sia la percezione che il dolore cronico e la dipendenza da sostanze da abuso siano fenomeni molto diversi, è chiaro che essi condividono molteplici meccanismi neurali la cui comprensione potrebbe essere di aiuto al clinico, per la definizione della strategia farmacologica più corretta. Nei pazienti con dolore cronico, trattati con alte dosi di oppiacei, si verifica spesso un’iperalgesia indotta dall’utilizzo di questi farmaci. Non è chiaro se questo fenomeno possa essere una azione intrinseca legata alla proprietà degli oppioidi oppure possa dipendere dalla tolleranza che i pazienti sviluppano nei confronti dell’azione analgesica di tali molecole. Indipendentemente dalla ragione, l’aumento del dolore porta il paziente a consumare sempre maggiori quantità di farmaco oppioide. Inoltre, gli stati affettivi negativi che spesso si accompagnano al dolore cronico possono essi stessi aumentare lo stato di sofferenza del paziente, il quale potrebbe cercare sollievo nel consumo di sostanze di abuso (ad es. alcol, oppioidi etc). In tale contesto di aumentata vulnerabilità, qualunque sostanza in grado di dare sollievo fisico e psichico, seppure temporaneo, al malato, diventa per lui estremamente desiderabile ed il rischio di sviluppare una dipendenza patologica o di peggiorarne una già preesistente viene ad incrementarsi. Sulla base di queste evidenze è possibile supporre che il dolore cronico possa rappresentare un ulteriore fattore di vulnerabilità per lo sviluppo di una dipendenza da sostanze. D’altro canto, vi sono dati su eventi molecolari e cellulari evocati dal dolore cronico, come quello neuropatico, che predirebbero una diminuzione della propensione all’abuso di sostanze. In altre parole, la presenza del dolore sarebbe capace di interferire con il manifestarsi degli effetti gratificanti degli oppioidi; pertanto la necessità di provare sollievo dal dolore e di raggiungere una adeguata analgesia rappresenterebbero alcuni dei fattori di rinforzo che porterebbero all’assunzione di questi farmaci nel dolore cronico. In definitiva, seppure alcune evidenze sperimentali suggeriscono che in presenza di dolore si verifichi una riduzione degli effetti gratificanti e di rinforzo agli oppioidi tale da diminuire il rischio di abuso associato al loro uso, la riduzione delle funzioni cognitive/decisionali e lo stato affettivo negativo (per es. depressione ed ansia) che spesso si accompagna al dolore cronico, potrebbero di fatto determinare una maggiore vulnerabilità allo sviluppo di dipendenza da sostanze.

UTILIZZO DEGLI OPPIOIDI PER IL DOLORE CRONICO IN SOGGETTI CON UNA STORIA PREGRESSA DI DIPENDENZA

Pazienti che soffrono di dolore cronico con una storia pregressa di dipendenza da sostanze, durante un trattamento farmacologico con oppiacei, presentano maggiori probabilità di sviluppare nuovamente una dipendenza. Inoltre, è importante sottolineare, che una storia familiare e/o personale di dipendenza non solo da oppioidi ma anche da alcol o da altre sostanze da abuso, è uno dei maggiori fattori predittivi per lo sviluppo di dipendenza da oppioidi durante la terapia del dolore. Altri fattori predittivi in tal senso includono la giovane età e la presenza di patologie psichiatriche (quali ad esempio i disturbi del tono dell’umore). Il paziente affetto da dolore cronico e con una storia pregressa di dipendenza da sostanze presenta in genere un elevato grado di difficoltà nella corretta gestione della terapia farmacologica. Infatti nonostante possa credere che l’uso di farmaci oppioidi sia semplicemente di utilità nel gestire il dolore cronico, egli tenderà ad utilizzarli in maniera incontrollata, alternando a periodi di uso compulsivo ed intossicazione periodi di astinenza con il conseguente peggioramento del dolore stesso. L’alternanza di tali fasi provocheranno una forte perturbazione dei meccanismi di regolazione cerebrale sottesi alla dipendenza e della risposta allo stress con un peggioramento sia della sintomatologia dolorosa che una esacerbazione della dipendenza. Il dolore cronico e la dipendenza da alcol condividono diversi meccanismi neuronali; per cui è possibile che stati di dolore cronico possano alterare in modo significativo il consumo di alcol favorendo lo sviluppo di una dipendenza per tale sostanza. D’altro canto, l’uso prolungato ed elevato di alcol potrebbe esacerbare il dolore preesistente attraverso un meccanismo neuronale. Inoltre, l’illusione che l’alcol possa mitigare i sintomi affettivi (depressione/ansia) collegati al dolore cronico costituisce per il malato uno stimolo incentivante al consumo della sostanza esponendolo quindi al rischio di sviluppo di dipendenza (Apkarian AV et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2013). Nella gestione clinica della terapia antalgica con oppioidi è necessario fare una attenta valutazione caso per caso dei rischi e benefici specie in pazienti con una storia pregressa di dipendenza da sostanze dove il trattamento farmacologico dovrebbe quindi essere personalizzato e mirato alla corretta gestione del dolore e contemporaneamente alla minimizzazione del rischio di sviluppo di dipendenza da sostanze (Manubay JM et al. Adv in Pain Manage, 2008). Il trattamento efficace del dolore in pazienti affetti da dipendenza da sostanze o che abbiano avuto una storia pregressa di dipendenza richiede la profonda comprensione degli aspetti neurobiologici, farmacologici, psichiatrici e sociali. In tali pazienti, potrebbe essere di utilità cercare la collaborazione di specialisti nella medicina delle dipendenze per utilizzare in piena sicurezza gli strumenti più appropriati per il trattamento del dolore e contemporaneamente per ridurre il rischio di esacerbazione e/o di induzione di nuovi stati di dipendenza da sostanze. In definitiva, il trattamento adeguato del dolore cronico va affrontato non solo per limitare la sofferenza ai pazienti derivante dal dolore stesso, ma anche per evitare che lo stato doloroso conduca all’insorgenza od alla progressione di dipendenze patologiche che a loro volta contribuirebbero a complicare ancor più la gestione del dolore complicando il quadro clinico globale.

  • Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology. 2008 Apr 29;70(18):1630-5. Epub 2007 Nov 14. PubMed PMID: 18003941.
  • Taylor AMW. Corticolimbic circuitry in the modulation of chronic pain and substance abuse. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017 May 10. pii: S0278-5846(17)30128-8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.05.009. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 28501595; PubMed Central PMCID: PMC5681440.
  • Baliki MN, Apkarian AV. Nociception, Pain, Negative Moods, and Behavior Selection. Neuron. 2015 Aug 5;87(3):474-91. doi: 10.1016/j.neuron.2015.06.005. Review. PubMed PMID: 26247858; PubMed Central PMCID: PMC4529956.
  • Apkarian AV, Neugebauer V, Koob G, Edwards S, Levine JD, Ferrari L, Egli M, Regunathan S. Neural mechanisms of pain and alcohol dependence. Pharmacol Biochem Behav. 2013 Nov;112:34-41. doi: 10.1016/j.pbb.2013.09.008. Epub 2013 Oct 2. Review. PubMed PMID: 24095683; PubMed Central PMCID: PMC4887744.
  • Manubay JM, Comer SD, Sullivan MA. Treatment Selection in Substance Abusers with Pain. Adv in Pain Manage. 2008; 2(2):59–67.
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