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Numero 2 Novembre 2017

Dolore cronico e neuropatico

Il dolore miopatico e la fibromialgia: aspetti diagnostico-differenziali

Erika Schirinzi, Costanza Simoncini, Gabriele Siciliano

UO Neurologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa

Un sottile acume di discernimento deve animare il Neurologo alla ricerca delle possibili malattie alla base di alcuni sintomi molto generici, quali le algie muscolari o mialgie. Il riscontro di un’entità nosografica che ne spieghi l’origine è spesso complicato dalla compresenza di fattori nella storia clinica del paziente che talora, se non dirimenti, possono addirittura essere confondenti.

I nocicettori muscolari sono terminazioni nervose libere connesse al sistema nervoso centrale attraverso fibre mieliniche di piccolo calibro o amieliniche che comprendono recettori muscolari meccanosensibili ad alta soglia (presumibilmente nocicettivi) e a bassa soglia (presumibilmente non-nocicettivi), stimolati da fattori come l’adenosina trifosfato (ATP) o l’abbassamento del pH. In condizioni patologiche i nocicettori abbassano la loro soglia meccanica rispondendo anche a stimoli deboli come algogeni e, a lungo andare, si innesca un meccanismo di “sensibilizzazione centrale” con aumento dell’eccitabilità dei neuroni del SNC e delle cellule gliali (Graven-Nielsen et al., 2004).

Sebbene molto comune, si stima che l’incidenza nella popolazione generale di dolore muscolare persistente e diffuso sia del 10% (Kissel et al., 2007), raramente la mialgia è espressione di una patologia muscolare. In uno studio del 2007 su 240 pazienti con mialgia isolata, che vennero sottoposti a dosaggio del CPK ematico, esame elettromiografico e biopsia muscolare, solo in 22 venne diagnosticata una miopatia strutturale (Filosto et al., 2007).
In corso di patologie muscolari, i dati di incidenza della mialgia non sono univocamente confermati: se si eccettuano alcune distrofie dei cingoli, la distrofia miotonica di tipo II o la distrofia muscolare di Becker in età giovanile, la malattia di McArdle o il deficit di CPT II, la maggior parte delle miopatie comunemente non presenta tale sintomo e comunque, quando presente, esso è in stretta immediata relazione temporale con l’esercizio muscolare e si accompagna ad altri segni o sintomi quali, prima di tutto, l’incremento dei valori di CPK ematico, isolato o in aggiunta a faticabilità, atrofia o ipertrofia muscolare, episodi di mioglobinuria (Kyriakides et al., 2013).

In tal senso, l’insorgenza di una sintomatologia acuta, quali la mioglobinuria o una insufficienza respiratoria, in un soggetto fino a quel momento in apparente stato di benessere, deve, prima di tutto, porre il dubbio sull’opportunità di un ricorso immediato alle cure sanitarie, al fine di gestire in maniera tempestiva eventuali complicanze della funzione renale o respiratoria (Bucelli et Harms, 2015).

Nella fase post-acuta, importante è la prosecuzione dell’iter diagnostico al fine di delineare una diagnosi precisa. A tal proposito, uno studio elettromiografico, uno studio morfologico del muscolo attraverso indagini di imaging, l’esecuzione di test biochimico-molecolari e genetici su sangue o su biopsia muscolare permettono con buona accuratezza diagnostica ad esempio di differenziare le forme di miopatie metaboliche da quelle infiammatorie.
Acuto o cronico che sia, elemento importante nell’approccio clinico diagnostico del dolore muscolare è la correlazione tra le modalità e la tempistica di insorgenza, in relazione con fattori trigger come le infezioni, l’anestesia generale, il caldo e/o il freddo e, più frequentemente, l’esercizio fisico.

Circa l’esercizio muscolare, una mialgia riferita durante o immediatamente successiva allo sforzo è tipica delle miopatie primitive mentre le algie che compaiono a distanza di 24-48 ore, in associazione di solito a debolezza ed iperCKemia, sono tipiche dei soggetti non allenati, quindi benigne (Geneen et al., 2017). La mialgia a riposo può essere suggestiva di una sofferenza muscolare iatrogena (ad es. statine, alcuni antibiotici o neurolettici) o di un coinvolgimento del muscolo in corso di patologie sistemiche autoimmuni, neoplasie, disordini endocrinologici e del metabolismo, infezioni (tra le più comuni virus influenzali, CMV, EBV) (Atzeni et al., 2011; Benvenga et. Al, 2001; Attarian et Azulay, 2001).

Le miopatie tossiche su base iatrogena sono molto comuni e si presentano più frequentemente con algie e faticabilità muscolare nei distretti prossimali (Valiyl, 2010).

Le forme da statine sono sicuramente tra quelle di più frequente riscontro nella pratica clinica comune, con un ampio spettro di variabilità fenotipica che spazia dalle più comuni mialgie “sine-materia”, in assenza cioè di un danno oggettivabile con le comuni e semplici metodiche diagnostiche (quali un dosaggio ematico degli enzimi muscolari o il riscontro di segni miogeni all’elettromiografia), a veri e propri processi infiammatori del muscolo che possono strutturarsi in forme necrotizzanti a decorso cronico. La tossicità legata alle statine sembra essere dose-dipendente, aumentato dall’uso concomitante di molti farmaci largamente impiegati (fibrati, macrolidi, ciclosporina, warfarin, corticosteroidi, sostanze da abuso o alcool) e tipicamente si risolvono entro 2-3 mesi dall’interruzione dell’assunzione. Utile e più semplice marcatore di follow-up è il dosaggio della CKemia, sebbene non sia infrequente il riscontro di valori nella norma. Il dosaggio ematico di anticorpi diretti contro la 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A reduttasi è utile nelle miopatie necrotizzanti da statine, la cui conferma diagnostica avviene su biopsia muscolare (Ramachandran, 2017).

In alto: test da sforzo incrementale aerobio su ciclo-ergometro con dosaggio di acido lattico per la valutazione del metabolismo muscolare. In basso: biopsia muscolare del quadricipite femorale sin con riscontro di isolate fibre degenerate in donna di 48 aa con esordio acuto di dolori muscolari diffusi e ipostenia ingravescente, con rialzo di CPK. Diagnosi di iperaldosteronismo, la sintomatologia migliora con la normalizzazione dei valori di potassiemia.

Non infrequente, inoltre, è l’accesso presso gli ambulatori specialistici neurologici di pazienti che lamentano mialgie e che abbiano ricevuto una diagnosi di fibromialgia.

Di solito come diagnosi di esclusione, in assenza di marcatori specifici di malattia, ma presentandosi con un cluster di sintomi tipico, la fibromialgia viene classificata come una sindrome da dolore cronico diffuso complessa. La percezione di spiccate e diffuse algie muscolari e dolorabilità evocabile in corrispondenza di specifici trigger points, sia a riposo che correlata all’esercizio muscolare, è riconducibile a meccanismi di sensibilizzazione centrale e periferica, accompagnandosi ad un composito corteo sintomatologico quali astenia generalizzata, difficoltà di concentrazione e attenzione, disturbi del sonno riferito spesso non ristoratore. Nonostante la sua esclusione dal novero delle sindromi da dolore neuropatico, la condivisione di numerosi caratteri fenotipici e metabolici, oltre alle recenti evidenze di un coinvolgimento delle piccole fibre assonali (Caro et Winter, 2015), potrebbero collocare la fibromialgia come una sindrome dolorosa al confine tra il dolore muscolare e neuropatico.

Diversamente da quanto accade nelle patologie primitive del muscolo, la fibromialgia si associa ad intolleranza all’esercizio fisico senza riscontro di una oggettiva perdita della forza muscolare e con livelli sierici di CPK nella norma (Kyriakides et al., 2013). In altre condizioni di origine reumatologica il riscontro di mialgia può essere suggestivo ma è raramente isolato e perlopiù associato ad altri elementi clinici, quali l’insorgenza correlata con l’esercizio muscolare o la presenza di una certa rigidità al mattino, come nella polimialgia reumatica o la presenza di pattern anticorpali specifici, come nell’artrite reumatoide.

In considerazione quindi della notevole eterogeneità dei processi patologici che possono giustificare la mialgia, l’approccio diagnostico deve procedere per step.

Prima di tutto è necessaria un‘accurata anamnesi sulla sede, le caratteristiche del dolore, le modalità di insorgenza, le comorbidità che possano giustificarne la presenza, non trascurando il ruolo che la componente emotiva può avere, a tal punto talora di imbattersi in un vero e proprio disturbo di origine psicogena che richieda specifica valutazione specialistica psichiatrica e psicologica (Lee et al., 2013). Deve seguire un attento esame obiettivo volto ad identificare l’eventuale presenza di segni suggestivi quali deficit di forza segmentaria, spasticità e contratture.

In seconda istanza, indagini di laboratorio, primo fra tutti il dosaggio delle CPK con un valore predittivo positivo dell’86% (Kyriakides et al., 2013), il dosaggio di antigeni virali, VES O PCR e pannelli anticorpali specifici se non dirimenti, possono indirizzare verso una natura infiammatoria nel problema. Altre indagini come il dosaggio dell’acido lattico basale e con test da sforzo muscolare ischemico o aerobico incrementale, dry-spot per il dosaggio della maltasi acida o delle acil-carnitine possono confermare il sospetto clinico di forme di miopatia metabolica. A questi si possono associare la ricerca di specifiche mutazioni, alcune più comuni, associate a diverse forme cliniche di miopatia genetica.

L’esame elettromiografico rappresenta una irrinunciabile tappa dell’iter diagnostico, permettendo di identificare la presenza di segni di sofferenza muscolare con un valore predittivo positivo superiore all’80% (Kyriakides et al., 2013); a tal proposito, un completamento con uno studio delle velocità di conduzione al fine di poter valutare una possibile sofferenza muscolare di origine neurogenica, tipica dei crampi muscolari.

Il ricorso alla RMN muscolare può essere di notevole utilità nel confermare la natura infiammatoria del problema e la cronicità o meno del processo (identificazione di aree di infiltrato infiammatorio, edema, sostituzione adiposa del tessuto muscolare) (Lovitt et al., 2004).

Il gold standard diagnostico resta comunque la biopsia muscolare. Moderatamente invasiva, in accordo alle linee guida EFNS (Kyriakides et al., 2013) la biopsia muscolare andrebbe considerata se il paziente riferisce crampi muscolari durante l’esercizio fisico con eventuale affaticabilità, per confermare il sospetto di miopatia infiammatoria, in presenza di atrofia/ipertrofia muscolare, deficit di forza obiettivabile, un tracciato EMG miopatico, quando i livelli di CPK superano 3-5 volte i valori normali. Il work-up diagnostico su biopsia è molto vario, prevedendo indagini istologiche, istochimiche e immuno-istochimiche, dosaggi enzimatici specifici. Di più recente acquisizione, la biopsia di cute può essere utile nella caratterizzazione di una neuropatia delle piccole fibre nei pazienti fibromialgici (Caro et Winter, 2015).
Dal punto di vista terapeutico, laddove non è possibile ottenere il controllo del sintomo attraverso l’eliminazione di una causa, come ad esempio nelle mialgie iatrogene, si utilizzano i farmaci, alle dosi comunemente impiegate, per il trattamento del dolore cronico. Talora, nelle forme di miopatia su base metabolica, supplementi di sostanze come la carnitina o il coenzima Q10, migliorando la performance muscolare, possono indurre una regressione della sintomatologia mialgica (Ørngreen et Vissing, 2017). La conoscenza dei meccanismi fisiopatologici che sottendono la genesi del dolore rappresenta il presupposto per lo sviluppo di nuovi trattamenti.

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