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Numero 2 Novembre 2017

Dolore cronico e neuropatico

Un approccio nutraceutico al trattamento del dolore cronico

Roberto Ciccocioppo, Yannick Fotio

Scuola del Farmaco e dei Prodotti della Salute,
Università di Camerino

Il dolore neuropatico è un dolore cronico dovuto ad una lesione o ad una patologia a carico del sistema somatosensoriale periferico o del sistema nervoso centrale. I meccanismi fisiopatologici che sottendono al dolore neuropatico sono molteplici, variabili a seconda dei casi, non sempre correlabili al solo evento lesionale iniziale e pertanto difficilmente identificabili. NOXIALL® (FB HEALTH), è un prodotto nutraceutico ottenuto dalla combinazione di palmitoiletanolamide (PEA), estratto di mirra, beta-cariofillene, ed acido carnosico. NOXIALL®, per virtù della sua combinazione, agisce su diversi target biologici contemporaneamente per produrre effetti antalgici, anti-infiammatori e neuroprotettivi.

L’evoluzione del dolore neuropatico è caratterizzata da serie di adattamenti fisiopatologici sia a livello periferico che centrale. Ad essi seguono alterazioni nella regolazione della trasmissione somatosensoriale e nel controllo della sfera affettiva e cognitiva. In caso di lesioni nervose periferiche le fibre sensitive, sia lesionate che non, abbassano la loro soglia di eccitabilità per stimoli (chimici, termici e meccanici) che sono normalmente in grado di eccitarle ed acquisiscono una nuova sensibilità per stimoli a cui non avrebbero risposto precedentemente dando origine al fenomeno dell’iperalgesia e dell’allodinia. A livello biochimico, queste alterazioni sono sostenute dalla riduzione degli stimoli inibitori mediati dai recettori oppioidi, dagli amminoacidi GABA e glicina e dall’aumento dei segnali eccitatori mediati dagli ioni sodio e calcio e dall’aumento del rilascio di glutammato e sostanza P. Contestualmente si ha disregolazione della neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica, induzione della microglia attivata, stimolazione del sistema neuroimmunitario. L’attivazione del sistema neuroimmunitario svolge un ruolo cruciale nella cronicizzazione della patologia e nel favorire il processo neurodegenerativo che ad essa si accompagna. Questi ultimi meccanismi sono controllati in maniera sofisticata da una serie di sistemi fra cui quello endocannabinoide CB2, dei recettori nucleari del complesso di proliferazione del perossisoma (PPARα e PPARγ) e dal sistema purinergico.

Figura: A) Rispetto al gruppo di controllo (Cont) il gruppo con legatura del nervo sciatico e trattato con veicolo ha mostrato un marcato aumento della risposta dolorosa (abbassamento della soglia di risposta alla pressione della zampetta). I gruppi trattati con NOXIALL® (Nox), gabapentina (Gab) o pregabalin (Preg) hanno mostrato un miglioramento significativo della risposta la quale è stata riportata a livello del controllo. L’efficacia dei tre preparati è risultata equivalente; B) Dosi inefficaci di NOXIALL® (Nox) e di pregabalin (Preg) producono una azione antidolorifica significativa se somministrati in combinazione (Nox+Preg).

NOXIALL®, in virtù della sua combinazione, è in grado di esercitare un’azione multi-target capace di contrastare contemporaneamente i principali processi che sottendono al dolore neuropatico e alla sua progressione. La PEA, una aliamide vicina alla famiglia degli endocannabinoidi, agendo prevalentemente sul recettore PPARα esercita un effetto neuroprotettivo, agisce come regolatore endogeno del processo infiammatorio e contrasta l’attivazione della microglia (Gabrielsson L et al., Br J Clin Pharmacol. 2016). Il beta-cariofillene comportandosi come agonista selettivo del recettore cannabinoide CB2 contribuisce ulteriormente a contrastare la reattività della glia riducendo il rilascio di mediatori chimici del dolore e della infiammazione (Klauke AL et al., Eur Neuropsychopharmacol. 2014). Gli estratti di mirra, agendo con meccanismo oppioidergico, possono contribuire ad innalzare la soglia nocicettiva (Dolara P et al., Nature. 1996). Infine, l’acido carnosico completa l’azione antiinfiammatoria in virtù della sua marcata attività anti-radicalica e protegge le fibre nervose dal danno ossidativo (Maione F et al., Br J Pharmacol. 2016).

I singoli principi attivi sopra citati hanno dimostrato efficacia in vari modelli preclinici di dolore cronico. Esiste inoltre, una ampia letteratura clinica in supporto dell’efficacia della PEA nel dolore cronico anche nell’uomo. D’altro canto l’utilizzo di estratti di mirra ed oli essenziali contenenti acido carnosico o beta-cariofillene sono descritti come rimedi naturali impiegati nella medicina popolare per virtù della loro azione anti-infiammatoria ed analgesica.

Sulla base di queste nozioni, allo scopo di analizzare l’efficacia della combinazione razionale di questi quattro principi attivi, utilizzando il topo, sono stati condotti studi di laboratorio utilizzando la legatura del nervo sciatico come modello sperimentale di dolore neuropatico murino. Questa procedura consiste nel costringere in tre punti il nervo sciatico con del filo da sutura chirurgico. Alla legatura segue un rapido sviluppo di infiammazione accompagnata da processi degenerativi a carico del nervo, ipersensibilizzazione gangliare e spinale, attivazione macrofagica e microgliale. Il dolore inizia a svilupparsi entro le 24 ore dalla chirurgia e si mantiene costante per almeno 3 settimane dalla legatura. Nello studio qui descritto un gruppo di topi è stato trattato con veicolo ed è servito da controllo, un altro gruppo è stato trattato con NOXIALL® mentre altri 2 gruppi hanno ricevuto pregabalin o gabapentina. Questi due farmaci, sono stati utilizzati come comparatori, poiché rappresentano trattamenti di prima linea nella terapia del dolore neuropatico e sono diffusamente impiegati in clinica. Tutti i trattamenti sono stati eseguiti per 14 giorni consecutivi durante i quali le sostanze sono state date per via orale due volte al giorno. Come si evince dai risultati rappresentati in Figura A. La legatura dello sciatico ha procurato la comparsa di allodinia per cui gli animali legati e sottoposti al test meccanico del Von Frey (leggera pressione sulla pianta della zampetta legata mediante un piccolo punzone collegato ad un traduttore di pressione) e trattati con veicolo retraggano la zampetta alla minima pressione esercitata dal punzone. Gli animali trattati giornalmente con NOXIALL®, non avendo sviluppato allodinia retraggono la zampetta a pressioni applicate significativamente superiori. Se paragonata al pregabalin o alla gabapentina l’efficacia del NOXIALL® è risultata comparabile.

Dati clinici dimostrano che il pregabalin e gabapentina sono di una certa efficacia in circa il 40% dei pazienti trattati ed affetti da dolore neuropatico. Il rimanente 60% dei pazienti risponde poco o nulla alle dosi di farmaco utilizzate. Questi antiepilettici come anche gli antidepressivi triciclici (altra classe di farmaci considerati di prima linea nel trattamento del dolore neuropatico) sono caratterizzati dal possedere innumerevoli effetti indesiderati che ne complicano l’impiego, per cui la possibilità di somministrali a dosi elevate (con l’auspicio di aumentarne l’efficacia) è limitata (Finnerup NB et al., Lancet Neurol 2015).

In questa ottica, il presente studio si è occupato anche di valutare la possibilità che il NOXIALL®, se somministrato assieme al pregabalin, ne potenziasse l’azione. Per condurre lo studio è stato di nuovo utilizzato il modello della legatura del nervo sciatico di topo, al quale sono state somministrate dosi non efficaci di pregabalin e di NOXIALL® da sole o in combinazione. Come rappresentato in Figura B, a basse dosi il trattamento cronico con pregabalin si è dimostrato inefficace. Tuttavia l’aggiunta di NOXIALL® a dosaggio basso (e quindi inefficace di per sé) ha prodotto un potenziamento significativo dell’azione analgesica del pregabalin. Durante il trattamento con la combinazione dei due prodotti non sono stati osservati effetti indesiderati suggerendo la tollerabilità del trattamento combinato.
In conclusione, i dati sperimentali ottenuti in laboratorio dimostrato che in presenza di dolore neuropatico, il trattamento cronico con NOXIALL® produce in una marcata e protratta azione analgesica. L’efficacia di questo prodotto costituito dalla combinazione di PEA, estratto di mirra, beta-cariofillene ed acido carnosico è risultata comparabile a farmaci di prima linea utilizzati nella terapia umana. Inoltre, dallo studio emerge la capacità del NOXIALL® di potenziare l’efficacia di questi farmaci. Ciò apre all’impiego razionale di questo rimedio nutraceutico in combinazione con farmaci già disponibili in clinica con lo scopo di ampliarne l’efficacia ed ove possibile contenerne il dosaggio in maniera da attenuare gli effetti indesiderati che spesso si accompagnano al loro impiego, soprattutto se dati a dosi elevate. Lo sviluppo del NOXIALL® rappresenta una novità nel panorama dei trattamenti del dolore cronico che potrebbe contribuire in maniera significativa al miglioramento della terapia verso questa patologia che a tutt’oggi è di difficile risoluzione.

  • Gabrielsson L, Mattsson S, Fowler CJ. Palmitoylethanolamide for the treatment of pain: pharmacokinetics, safety and efficacy. Br J Clin Pharmacol. 2016 Oct;82(4):932-42. doi: 10.1111/bcp.13020. Epub 2016 Jun 29. Review. PubMed PMID: 27220803; PubMed Central PMCID: PMC5094513.
  • Klauke AL, Racz I, Pradier B, Markert A, Zimmer AM, Gertsch J, Zimmer A. The cannabinoid CB₂ receptor-selective phytocannabinoid beta-caryophyllene exerts analgesic effects in mouse models of inflammatory and neuropathic pain. Eur Neuropsychopharmacol. 2014 Apr;24(4):608-20. doi:  10.1016/j.euroneuro.2013.10.008. Epub 2013 Oct 22. PubMed PMID: 24210682.
  • Dolara P, Luceri C, Ghelardini C, Monserrat C, Aiolli S, Luceri F, Lodovici M, Menichetti S, Romanelli MN. Analgesic effects of myrrh. Nature. 1996 Jan 4;379(6560):29. PubMed PMID: 8538737.
  • Maione F, Cantone V, Pace S, Chini MG, Bisio A, Romussi G, Pieretti S, Werz O, Koeberle A, Mascolo N, Bifulco G. Anti-inflammatory and analgesic activity of carnosol and carnosic acid in vivo and in vitro and in silico analysis of their target interactions. Br J Pharmacol. 2017 Jun;174(11):1497-1508. doi: 10.1111/bph.13545. Epub 2016 Aug 8. PubMed PMID: 27464306; PubMed Central PMCID: PMC5429324.
  • Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, Gilron I, aanpää M, Hansson P, Jensen TS, Kamerman PR, Lund K, Moore A, Raja SN, Rice AS, Rowbotham M, Sena E, Siddall P, Smith BH, Wallace M. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0. Epub 2015 Jan 7. Review. PubMed PMID: 25575710; PubMed Central PMCID: PMC4493167.
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