Patologie neurodegenerative: i possibili legami tra occhio e SNC
Maurizio Digiuni, Luca Rossetti
Università degli Studi di Milano, Clinica Oculistica Ospedale San Paolo, Milano
La possibile connessione tra il sistema nervoso centrale (SNC) e l’occhio è argomento di discussione filosofica e scientifica da diversi secoli. Il legame tra queste due strutture inizia durante la formazione dell’embrione; la vescicola ottica si forma a partire dall’invaginazione dalla parete neuroectodermica del proencefalo ed è collegata al diencefalo tramite il peduncolo ottico. Funzionalmente l’occhio e il SNC sono strutture profondamente connesse; le vie visive iniziano dai fotorecettori che trasformano lo stimolo luminoso e lo inviano alle cellule gangliari retiniche (RGC), i cui assoni costituiscono il nervo ottico (NO), l’informazione prosegue nel talamo a livello del corpo genicolato laterale e raggiunge la scissura calcarina (ove risiede la corteccia visiva) nel lobo occipitale. Anatomicamente le RGC sono simili a neuroni essendo costituite da un corpo cellulare, dendriti e assone. Il NO nel suo tratto extrabulbare è mielinizzato e, come tutte le fibre del SNC, è rivestito dalle meningi. Da un punto di vista immunologico il SNC e l’occhio sono entrambi siti privilegiati. L’occhio possiede la barriera emato-retinica (BER) costituita da capillari non fenestrati della circolazione retinica, giunzioni occludenti tra le cellule retiniche epiteliali, astrociti e terminazioni delle cellule di Muller; il SNC possiede la barriera emato-encefalica (BEE) con simili caratteristiche anatomiche. La ricerca clinica e di base mostrano che vi sono patologie oculari che presentano caratteristiche delle malattie neurodegenerative e patologie del SNC che mostrano peculiari alterazioni a livello oculare.
1. LE PATOLOGIE OCULARI
1.1 GLAUCOMA
Il glaucoma è una malattia caratterizzata da morte delle RGC; la morte del corpo cellulare delle RGC sembra sia preceduta da atrofia assonale e deficit nel trasporto assonale (Buckingham BP et al., J Neurosci 2008). Nella malattia di Alzheimer (AD), nella malattia di Parkinson (PD) e nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) si possono osservare meccanismi simili di degenerazione che suggeriscono una eziologia simile tra il glaucoma e le patologie neurodegenerative del SNC (Schwartz M, et al. J Glaucoma 1996; Braak H, et al. Neurology 2008; Selkoe DJ. Science 2002; Fischer LR, Glass JD. Neurodegener Dis 2007).
Studi nei primati e nell’uomo mostrano che il danno glaucomatoso interessa anche le vie visive centrali; vi è una degenerazione di tipo transinaptico, simile a quanto riscontrato in AD e PD, suggerendo che il glaucoma dovrebbe essere considerato una patologia neurodegenerativa del SNC (Gupta N, Yucel YH. Curr Opin Ophthalmol 2007;Yucel Y, Gupta N. Prog Brain Res 2008). Gli accumuli di ß-amiloide e la proteina Tau (p-Tau), tipiche dell’AD, sono state riscontrate anche nei pazienti con glaucoma e si pensa che possano avere un ruolo nella morte neuronale e nella progressione della patologia (Yin H, et al. Med Hypotheses 2008; Janciauskiene S, et al. Acta Ophthalmol Scand 2001; Yoneda S, et al. Japanese journal of ophthalmology 2005; Gupta N, et al. Can J Ophthalmol 2008; Goldblum D, et al. Investigative ophthalmology & visual science 2007; Guo L, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2007).
1.2 DEGENERAZIONE MACULARE SENILE (DMS)
Nella degenerazione maculare senile (DMS), una delle principali cause di riduzione dell’acuità visiva nella popolazione anziana, accumuli di ß-amiloide sono stati trovati nelle drusen (depositi extracellulari caratteristici della DMS) (Johnson LV, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; Dentchev T, et al. Mol Vis 2003). La ß-amiloide nelle drusen potrebbe contribuire alla progressione della DMS mediante stress ossidativo, infiammazione e alterata regolazione dell’angiogenesi (Yoshida T, et al. J Clin Invest 2005; Isas JM, et al. Investigative ophthalmology & visual science 2010). Interessante notare che molte altre proteine presenti nelle drusen si trovano nelle placche tipiche dell’AD, ed è possibile che un ripiegamento incorretto delle proteine contribuisca alla patogenesi sia dell’AD sia della DMS (Mullins RF, et al. FASEB J 2000; Luibl V, et al. J Clin Invest 2006).
2. PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE DEL SNC
2.1 SCLEROSI MULTIPLA
La sclerosi multipla (SM) è caratterizzata da uno stato infiammatorio immuno-mediato e demielinizzazione degli assoni. La neurite ottica è la prima manifestazione clinica della malattia in circa il 20% dei pazienti e il 75% dei pazienti affetti da SM ha avuto almeno un episodio durante la vita (Miller D, et al. Lancet Neurol 2005). I sintomi visivi sono il risultato della demielinizzazione delle vie visive (Patel SJ, et al. Am Fam Physician 2002); caratteristicamente la neurite ottica si presenta con riduzione monolaterale dell’acuità visiva, della visione dei colori e della sensibilità al contrasto, alterazione del campo visivo (scotoma centrale) e difetto pupillare afferente relativo (RAPD). Nel 70% dei pazienti con neurite ottica acuta è stato osservato un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) rispetto a individui sani (Costello F. ISRN Neurol 2013; Fisher JB, et al. Ophthalmology 2006; Monteiro ML, et al. Investigative ophthalmology & visual science 2012). Interessante notare che è stato misurato con l’OCT un assottigliamento dell’RNFL anche in pazienti con SM e anamnesi negativa per neurite ottica (Fisher JB, et al. Ophthalmology 2006; Petzold A, et al. Lancet Neurol 2010; Henderson AP, et al. Brain 2008). Nei pazienti con SM la riduzione dello spessore del RNFL è risultata essere direttamente correlata al peggioramento del quadro neurologico e alla durata della malattia (Fisher JB, et al. Ophthalmology 2006).
2.2 MALATTIA DI PARKINSON
Nella malattia di Parkinson (PD) i sintomi tipici sono bradicinesia, tremore, rigidità e instabilità posturale dovuti alla perdita di neuroni dopaminergici della sostanza nera e del tronco encefalico. La dopamina è un importante neurotrasmettitore anche a livello retinico. Cellule amacrine dopaminergiche sono presenti nello strato nucleare interno e nel plessiforme interno. Recettori per la dopamina sono stati identificati sulle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (EPR), fotorecettori, cellule di Muller, cellule bipolari, orizzontali e cellule gangliari (Witkovsky P. et al. Doc Ophthalmol 2004). La dopamina modula i campi recettoriali delle RGC per garantire sensibilità al contrasto, visione dei colori, e ha un ruolo nell’adattamento alla luce e nella regolazione della produzione di melatonina (Djamgoz MB, et al. Vision Res 1997; Brandies R, Yehuda S. 2008). A livello oculare i pazienti affetti da PD possono sperimentare: difetto di convergenza, occhio secco, riduzione dell’acuità visiva, blefarite, blefarospasmo e allucinazioni visive. Alcuni dei disturbi visivi riferiti dai pazienti affetti da PD possono migliorare grazie alla terapia con levodopa (Onofrj M, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986). Uno studio post-mortem su occhi di pazienti affetti da PD ha mostrato un ridotto contenuto di dopamina rispetto al gruppo di controllo di pari età (Harnois C, Di Paolo T. Investigative ophthalmology & visual science 1990). Una metanalisi su 13 studi ha concluso che vi è una marcata riduzione dello spessore dell’RNFL nei pazienti con PD rispetto al gruppo di controllo (Harnois C, Di Paolo T. Investigative ophthalmology & visual science 1990). Lo spessore dell’RNFL è un utile biomarker perché la sua riduzione è correlata con la severità della patologia ed è un indicatore di progressione.
2.3 MALATTIA DI ALZHEIMER
La malattia di Alzheimer (AD) è caratterizzata dalla deplezione di neuroni a livello dell’ippocampo e della corteccia che determina alterazioni della memoria, disfunzioni del linguaggio e della percezione (Daviglus ML, et al. NIH Consens State Sci Statements 2010). I pazienti affetti sperimentano alterazioni del campo visivo, riduzione della sensibilità al contrasto, percezione del movimento, alterata visione dei colori e alterazioni della funzione oculomotoria (Mendez MF, et al. J Clin Neuroophthalmol 1990; Guo L, et al. Curr Alzheimer Res 2010; Molitor RJ, et al. J Alzheimers Dis 2015). Accumuli di ß-amiloide e proteina Tau, tipiche nel AD, sono stati riscontrati in occhi di pazienti con AD e in occhi di modelli murini transgenici (Ballard C, et al. Lancet 2011). Gli accumuli di ß-amiloide e p-Tau nell’occhio sono stati associati a alterazioni delle strutture oculari quali: formazione di cataratta, perdita di neuroni retinici, assottigliamento dell’RNFL e ridotto sviluppo assonale (Chiu K, et al. Age (Dordr) 2012; Goldstein LE, et al. Lancet 2003; Ning A, et al. Investigative ophthalmology & visual science 2008; Liu B, et al. Am J Pathol 2009; Gasparini L, et al. Neurobiol Aging 2011; Koronyo-Hamaoui M, et al. Neuroimage 2011). In uno studio caso-controllo il nervo ottico (NO) dei pazienti con AD mostra atrofia delle RGC rispetto al gruppo di controllo (Danesh-Meyer HV, et al. Neurology 2006). Confrontati con soggetti sani, i pazienti affetti da AD mostrano assottigliamento dell’albero venoso, riduzione del flusso ematico e del numero delle RGC, assottigliamento del RNFL (Hinton DR, et al. N Engl J Med 1986; Blanks JC, et al. Brain Res 1989; Blanks JC, et al. Neurobiol Aging 1996; Blanks JC, et al. Neurobiol Aging 1996; Parisi V, et al. Clin Neurophysiol 2001; Berisha F, et al. Investigative ophthalmology & visual science 2007). La riduzione del volume maculare nei pazienti con AD è stata correlata con il decadimento cognitivo valutato con il test MMSE (Mini-Mental State Examination) (Iseri PK, et al. J Neuroophthalmol 2006).
CONCLUSIONI
La sola esistenza di queste alterazioni oculari, non specifiche ma confermate in diversi studi da altrettanti autori, sottolinea il forte legame tra occhio e SNC. In molti casi le manifestazioni oculari precedono i sintomi centrali suggerendo come l’imaging dell’occhio possa coadiuvare nelle diagnosi di queste malattie. L’occhio è, sotto molti aspetti, un sito privilegiato per la ricerca poiché le strutture oculari sono facilmente accessibili dall’esterno ed è possibile esaminarle in vivo (OCT, angio-OCT, ecc.) senza alcun rischio per il paziente; la struttura retinica organizzata in strati permette di discriminare i diversi tipi di neuroni e le relative connessioni; la somministrazione di eventuali terapie oculari è relativamente semplice (colliri o iniezioni intravitreali). Le possibilità terapeutiche si espandono in entrambi i campi di ricerca grazie alla connessione tra occhio e SNC; alcuni studi su modelli animali hanno mostrato come terapie atte a ridurre gli accumuli di ß-amiloide abbiano ottenuto buoni risultati nel migliorare il deficit visivo in modelli murini di DMS (Ding JD, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; Ding JD, et al. Vision Res 2008) e nel ridurre la perdita di RGC in modelli animali di glaucoma (Guo L, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2007). Un esempio di questa sinergia è la citicolina, un intermediario della biosintesi della fosfatidilcolina, la quale ha mostrato effetti benefici nel trattamento dei disturbi della memoria (Fioravanti M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; Gareri P, et al. Clin Interv Aging. 2015); a livello oculare è stato mostrato essere in grado di proteggere le RGC dall’apoptosi in modelli animali di eccitotossicità da glutammato e, in pazienti con glaucoma, miglioramento delle funzioni delle vie visive (Parisi V, et al. Ophthalmology 1999), un possibile effetto neuroprotettivo (Parisi V, et al. Prog. Brain Res. 2008) e alcune evidenze di un rallentamento nella progressione della patologia (Ottobelli L, et al. Ophthalmologica 2013). La ricerca di base ha sempre bisogno della verifica sul campo; ne è un esempio il caso della memantina, neuroprotettore approvato per il trattamento dell’AD che aveva mostrato effetti positivi nel modello animale di glaucoma (Yucel YH, et al. Arch Ophthalmol 2006) ma che nel clinical trial non ha raggiunto gli obiettivi sperati. Questi risultati non devono scoraggiare i ricercatori perché il continuo confronto nell’ambito della patofisiologia oculare e del SNC costituisce un importante stimolo per la nascita e crescita di nuove idee utili a migliorare la vita dei nostri pazienti.
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